Les récepteurs couplés aux protéines G sont la plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire, transmettant les signaux d’un vaste éventail de stimuli, notamment les hormones, les neurotransmetteurs, la lumière et les odorants. Ils sont caractérisés par leur structure à sept domaines transmembranaires et leur couplage aux protéines G hétérotrimériques.
Structure des RCPG
Tous les RCPG partagent une architecture commune de sept domaines transmembranaires alpha-hélicoïdaux reliés par trois boucles extracellulaires et trois boucles intracellulaires. L’extrémité N-terminale est extracellulaire et souvent glycosylée, tandis que l’extrémité C-terminale est intracellulaire et contient des sites de phosphorylation importants pour la régulation. La poche de liaison au ligand varie selon les classes de récepteurs : les petits ligands comme les catécholamines se lient dans le noyau transmembranaire, tandis que les hormones peptidiques plus grandes se lient aux boucles extracellulaires et à l’extrémité N-terminale.
Les RCPG sont classés en plusieurs familles basées sur l’homologie de séquence. Les récepteurs de classe A de type rhodopsine sont le plus grand groupe, incluant les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques et opioïdes. Les récepteurs de classe B de type sécrétine lient les hormones peptidiques. Les récepteurs de classe C du glutamate métabotropique ont un grand domaine extracellulaire en forme de piège à mouche de Vénus où le glutamate se lie.
Cycle d’activation des protéines G
Les protéines G hétérotrimériques sont constituées des sous-unités alpha, bêta et gamma. À l’état inactif, la sous-unité alpha lie le GDP et les trois sous-unités forment un complexe stable. Le RCPG activé par le ligand agit comme un facteur d’échange de nucléotides guanyliques, favorisant la libération du GDP et la liaison du GTP. La sous-unité alpha liée au GTP se dissocie du complexe bêta-gamma, et les deux composants sont libres de réguler les effecteurs en aval.
Le signal est terminé lorsque la sous-unité alpha hydrolyse le GTP en GDP par son activité GTPase intrinsèque, permettant la réassociation avec le complexe bêta-gamma. Les régulateurs de la signalisation des protéines G accélèrent l’hydrolyse du GTP, fournissant une couche supplémentaire de régulation. L’activité GTPase de la sous-unité alpha est le signal d’arrêt de la signalisation des RCPG.
Sous-types de protéines G
Les sous-unités alpha sont classées en quatre familles basées sur la similarité de séquence et la régulation des effecteurs. G-alpha-s stimule l’adénylyl cyclase, augmentant les niveaux d’AMPc. Elle médie les effets de nombreuses hormones, notamment l’épinéphrine par les récepteurs bêta-adrénergiques, le glucagon et l’ACTH. G-alpha-i inhibe l’adénylyl cyclase, réduisant l’AMPc. Elle médie les effets des récepteurs alpha-2 adrénergiques, des récepteurs muscariniques M2 et des récepteurs opioïdes. G-alpha-q active la phospholipase C-bêta, qui clive le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en inositol trisphosphate et diacylglycérol. G-alpha-12/13 régule les GTPases Rho impliquées dans la réorganisation du cytosquelette et la migration cellulaire.
La voie de l’AMPc
L’effecteur canonique de G-alpha-s est l’adénylyl cyclase, qui convertit l’ATP en second messager AMP cyclique. L’AMPc active la protéine kinase A, un tétramère de deux sous-unités régulatrices et deux sous-unités catalytiques. La liaison de l’AMPc aux sous-unités régulatrices libère des sous-unités catalytiques actives qui phosphorylent les résidus sérine et thréonine sur les protéines cibles. La PKA phosphoryle des enzymes métaboliques comme la phosphorylase kinase, des facteurs de transcription comme CREB et des canaux ioniques. Le signal AMPc est terminé par les phosphodiestérases qui hydrolysent l’AMPc en AMP.
La voie de la phospholipase C
G-alpha-q active la phospholipase C-bêta, qui hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate pour produire de l’inositol trisphosphate et du diacylglycérol. L’IP3 diffuse vers le réticulum endoplasmique et se lie aux récepteurs IP3 sur la membrane du RE, provoquant la libération d’ions calcium dans le cytoplasme. L’augmentation de calcium qui en résulte active des protéines de liaison au calcium telles que la calmoduline, qui à son tour active les CaM kinases et d’autres effecteurs. Le diacylglycérol reste dans la membrane et, avec le calcium, active la protéine kinase C. La PKC phosphoryle les résidus sérine et thréonine sur diverses protéines cibles impliquées dans la croissance cellulaire, la différenciation et la sécrétion.
Désensibilisation des RCPG
Une exposition prolongée à l’agoniste conduit à une désensibilisation du récepteur. Les kinases de RCPG phosphorylent l’extrémité C-terminale intracellulaire des RCPG activés. La bêta-arrestine se lie ensuite au récepteur phosphorylé, empêchant tout couplage supplémentaire avec la protéine G et ciblant le récepteur pour internalisation par l’intermédiaire des puits recouverts de clathrine. Les récepteurs internalisés peuvent être déphosphorylés et recyclés vers la membrane ou dégradés. La bêta-arrestine sert également d’échafaudage pour les complexes de signalisation, activant des voies alternatives comme la signalisation MAP kinase indépendamment des protéines G. Cette signalisation biaisée est exploitée pour le développement de médicaments.
