Wnt, Notch et Hedgehog sont trois voies de signalisation hautement conservées qui contrôlent les décisions de destinée cellulaire, le développement embryonnaire et l’homéostasie tissulaire. Leur dérégulation est une caractéristique commune de nombreux cancers.
Signalisation Wnt
Les protéines Wnt sont des glycoprotéines sécrétées modifiées par des lipides qui signalent par l’intermédiaire de la famille de récepteurs Frizzled et des corécepteurs LRP5 et LRP6. En l’absence de Wnt, la voie est inactive. La bêta-caténine, le coactivateur transcriptionnel clé, est continuellement synthétisée et dégradée. Le complexe de destruction, contenant APC, Axine, GSK3-bêta et CK1, phosphoryle la bêta-caténine, la ciblant pour ubiquitination et dégradation protéasomale.
La liaison de Wnt à Frizzled et LRP recrute le complexe de destruction à la membrane. La protéine Dishevelled inhibe l’activité de GSK3-bêta, permettant à la bêta-caténine de s’accumuler et de se transloquer dans le noyau. Dans le noyau, la bêta-caténine se lie aux facteurs de transcription TCF-LEF et active les gènes cibles, notamment c-Myc, la cycline D1 et l’Axine2. La voie est davantage modulée par des antagonistes sécrétés, notamment les protéines Dickkopf qui se lient à LRP et empêchent la formation du complexe, et les protéines sFRP qui séquestrent les ligands Wnt.
Wnt canonique et non canonique
La voie dépendante de la bêta-caténine décrite ci-dessus est appelée signalisation Wnt canonique. Les voies Wnt non canoniques sont indépendantes de la bêta-caténine et comprennent la voie de polarité cellulaire planaire, qui régule l’organisation du cytosquelette et le mouvement cellulaire par l’intermédiaire de petites GTPases telles que Rho et Rac, et la voie Wnt-calcium, qui augmente le calcium intracellulaire et active la CaM kinase et la PKC. Les voies non canoniques peuvent antagoniser la signalisation canonique.
Wnt dans le développement et la maladie
La signalisation Wnt est essentielle pour le développement embryonnaire, le maintien des cellules souches et la régénération tissulaire. Dans la crypte intestinale, Wnt maintient l’identité des cellules souches et stimule la prolifération. L’activation aberrante de Wnt provoque le cancer. La mutation d’APC est un événement initiateur dans la polypose adénomateuse familiale et la plupart des cancers colorectaux sporadiques, provoquant une accumulation constitutive de la bêta-caténine. La bêta-caténine elle-même est mutée dans de nombreux cancers. Des inhibiteurs de la voie Wnt sont en cours de développement comme thérapies anticancéreuses.
Signalisation Notch
La signalisation Notch est unique car le récepteur lui-même est clivé pour libérer un facteur de transcription, ne nécessitant aucun second messager. Les récepteurs Notch sont des protéines transmembranaires à un seul passage qui subissent un traitement protéolytique pendant la maturation. Les ligands Notch, Delta et Jagged chez les mammifères, sont également des protéines transmembranaires. La signalisation nécessite un contact direct cellule-cellule.
La liaison du ligand induit deux clivages protéolytiques séquentiels du récepteur Notch. Le domaine extracellulaire est éliminé par les métalloprotéases ADAM, puis la gamma-sécrétase clive dans le domaine transmembranaire, libérant le domaine intracellulaire de Notch. Le NICD se transloque dans le noyau, où il se lie au facteur de transcription CSL et recrute des coactivateurs, déplaçant les corépresseurs. Les gènes cibles comprennent la famille Hairy-Enhancer of Split de répresseurs transcriptionnels et Myc.
Notch contrôle les décisions binaires de destinée cellulaire et la formation de frontières dans le développement. Dans le système immunitaire, Notch dirige la spécification de la lignée des lymphocytes T. Dans l’intestin, Notch maintient l’état progéniteur et supprime la différenciation des cellules sécrétoires. La signalisation Notch est fréquemment hyperactivée dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T par des mutations de NOTCH1. Les inhibiteurs de la gamma-sécrétase bloquent la signalisation Notch et sont testés dans des essais cliniques.
Signalisation Hedgehog
La famille Hedgehog comprend Sonic, Indian et Desert Hedgehog chez les vertébrés. Les protéines Hedgehog subissent un autoclivage et une modification par le cholestérol pour générer la forme active de signalisation. Le récepteur est Patched, une protéine à 12 passages transmembranaires qui réprime normalement la voie en inhibant Smoothened, une protéine de type RCPG.
En l’absence de Hedgehog, Patched inhibe Smoothened, empêchant son accumulation dans le cil primaire. Les facteurs de transcription Gli sont traités par le protéasome pour générer des formes répressives qui entrent dans le noyau et répriment les gènes cibles. La liaison de Hedgehog à Patched lève l’inhibition de Smoothened, permettant à Smoothened de s’accumuler dans le cil et d’activer Gli. Les protéines Gli activées s’accumulent sous forme d’activateurs complets et induisent les gènes cibles, notamment Gli1, Ptch1 et les cyclines D et E.
La signalisation Hedgehog modèle l’embryon en développement, spécifiant les types cellulaires dans le tube neural, les bourgeons de membres et les somites. Sonic Hedgehog provenant de la notochorde induit les destins cellulaires du tube neural ventral. Chez l’adulte, Hedgehog maintient les populations de cellules souches. La signalisation Hedgehog aberrante provoque le carcinome basocellulaire, le médulloblastome et le rhabdomyosarcome. Le vismodégib et le sonidégib, des inhibiteurs de Smoothened, traitent le carcinome basocellulaire avancé.
