Anak-anak bukan sekadar orang dewasa berukuran kecil, dan karakteristik fisiologis unik mereka memerlukan pertimbangan khusus dalam pemberian dosis obat. Populasi anak-anak mencakup berbagai usia mulai dari bayi prematur hingga remaja, yang masing-masing memiliki profil farmakokinetik berbeda. Perubahan perkembangan dalam penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat terjadi sepanjang masa kanak-kanak, dan pemberian dosis harus memperhitungkan perbedaan terkait usia ini untuk mencapai terapi yang aman dan efektif.
Perubahan Perkembangan Penyerapan
PH lambung netral saat lahir dan secara bertahap menurun hingga mencapai nilai dewasa selama dua tahun pertama kehidupan. PH lambung yang lebih tinggi pada neonatus dan bayi meningkatkan penyerapan obat-obatan yang tidak tahan asam dan menurunkan penyerapan asam lemah. Pengosongan lambung tertunda pada neonatus, memperlambat laju penyerapan obat. Motilitas usus juga berkurang, sehingga memperpanjang waktu transit. Perbedaan ini paling jelas terlihat pada bayi prematur dan secara bertahap menjadi normal seiring bertambahnya usia.
Penyerapan perkutan meningkat pada neonatus karena stratum korneumnya lebih tipis dan lebih terhidrasi. Peningkatan permeabilitas ini dapat menyebabkan toksisitas sistemik dari obat-obatan yang dioleskan, seperti kortikosteroid atau antiseptik yang mengandung heksaklorofen. Penyerapan intramuskular lebih bervariasi pada bayi karena berkurangnya massa otot dan aliran darah yang tidak dapat diprediksi.
Perkembangan Perubahan Distribusi
Komposisi tubuh berubah secara signifikan selama perkembangan. Neonatus memiliki proporsi total air tubuh yang lebih tinggi, sekitar 75% dari berat badan dibandingkan dengan 60% pada orang dewasa, sehingga meningkatkan volume distribusi obat yang larut dalam air. Kandungan lemak tubuh meningkat dari sekitar 15% pada bayi prematur menjadi 25% pada bayi cukup bulan, kemudian menurun pada masa kanak-kanak sebelum meningkat lagi pada masa pubertas.
Pengikatan protein plasma berkurang pada neonatus karena konsentrasi albumin dan glikoprotein asam alfa-1 yang lebih rendah serta adanya albumin janin dengan afinitas pengikatan yang lebih rendah. Pengurangan pengikatan ini meningkatkan fraksi bebas obat yang sangat terikat seperti fenitoin dan seftriakson, sehingga berpotensi meningkatkan efek farmakologis dan toksisitas. Sawar darah-otak lebih permeabel pada neonatus, sehingga memungkinkan penetrasi obat lebih besar ke dalam sistem saraf pusat.
Perubahan Perkembangan Metabolisme
Enzim pemetabolisme obat matang pada tingkat yang berbeda-beda, menciptakan jendela kerentanan dan mengubah penanganan obat. CYP3A7 adalah enzim CYP dominan di hati janin dan secara bertahap digantikan oleh CYP3A4 selama minggu hingga bulan pertama kehidupan. Aktivitas CYP2D6 mencapai tingkat dewasa pada usia sekitar satu tahun, sedangkan aktivitas CYP1A2, yang memetabolisme kafein dan teofilin, matang lebih lambat dan mungkin tidak mencapai tingkat dewasa hingga masa remaja.
Reaksi konjugasi fase II juga menunjukkan pola perkembangan. Glukuronidasi belum matang saat lahir, menyebabkan berkurangnya pembersihan obat-obatan seperti morfin dan kloramfenikol. Sindrom bayi abu-abu yang berhubungan dengan kloramfenikol pada neonatus adalah contoh klasik toksisitas akibat kapasitas glukuronidasi yang belum matang. Sebaliknya, sulfasi relatif berkembang dengan baik saat lahir dan dapat berfungsi sebagai jalur kompensasi ketika glukuronidasi kurang.
Perubahan Perkembangan Ekskresi
Fungsi ginjal berkurang secara signifikan saat lahir dan menjadi matang pada tahun pertama kehidupan. Laju filtrasi glomerulus pada neonatus kira-kira 2 hingga 4 mL per menit per 1,73 meter persegi, dibandingkan dengan nilai orang dewasa yaitu 120 mL per menit per 1,73 meter persegi. Filtrasi glomerulus mencapai tingkat dewasa pada usia sekitar satu hingga dua tahun. Sekresi tubular matang lebih lambat, mencapai kapasitas dewasa pada usia sekitar satu tahun.
Penurunan klirens ginjal pada neonatus memerlukan penyesuaian dosis obat yang dieliminasi terutama oleh ginjal, seperti antibiotik aminoglikosida. Interval pemberian dosis yang diperpanjang biasanya digunakan pada neonatus dibandingkan dengan anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Interval pemberian dosis secara bertahap diperpendek seiring dengan matangnya fungsi ginjal.
Metode Dosis dalam Pediatri
Dosis berdasarkan berat badan adalah pendekatan yang paling umum di bidang pediatri, biasanya dinyatakan dalam miligram per kilogram. Namun, hubungan antara berat badan dan pembersihan obat tidak selalu linier, dan dosis miligram per kilogram yang tetap mungkin tidak menghasilkan paparan yang setara pada semua usia. Dosis berdasarkan luas permukaan tubuh yang menggunakan formula Mosteller lebih disukai untuk obat dengan indeks terapeutik sempit dan untuk agen kemoterapi, karena BSA berkorelasi lebih baik dengan proses fisiologis yang relevan dengan disposisi obat.
Penskalaan alometrik, yang menghubungkan dosis dengan berat badan yang dipangkatkan seperti 0,75, telah diusulkan sebagai pendekatan yang lebih rasional secara fisiologis untuk beberapa obat. Metode ini menjelaskan hubungan nonlinear antara ukuran tubuh dan laju metabolisme dan mungkin lebih baik memprediksi pembersihan pada rentang usia anak.
Pertimbangan Etis dan Praktis
Melakukan uji klinis pada anak-anak menghadirkan tantangan etika dan praktis yang secara historis mengakibatkan terbatasnya data farmakokinetik pediatrik. Banyak obat yang digunakan pada anak-anak diresepkan di luar label, mengandalkan ekstrapolasi dari data orang dewasa dengan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan atau usia. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS dan Badan Obat-obatan Eropa telah menerapkan insentif peraturan untuk mendorong penelitian pediatrik, meningkatkan dasar bukti untuk terapi obat pediatrik.
Pengembangan formulasi yang sesuai dengan usia merupakan pertimbangan penting lainnya. Banyak obat hanya tersedia dalam bentuk tablet atau kapsul yang tidak dapat ditelan oleh anak kecil. Formulasi cair, tablet kunyah, dan kapsul taburan memenuhi kebutuhan ini, namun farmakokinetiknya mungkin berbeda dari formulasi dewasa. Peracikan suspensi dari tablet yang dihancurkan secara tiba-tiba adalah hal yang umum terjadi tetapi menimbulkan kekhawatiran tentang stabilitas, keakuratan dosis, dan ketersediaan hayati.
