O heme é uma porfirina contendo ferro que serve como grupo prostético para hemoglobina, mioglobina, citocromos (que funcionam na fosforilação oxidativa), catalase e óxido nítrico sintase. Sua biossíntese e degradação envolvem oito etapas enzimáticas e são rigorosamente reguladas para manter a homeostase do ferro e prevenir o acúmulo de intermediários tóxicos.
Biossíntese do Heme
A síntese do heme começa na mitocôndria e continua no citoplasma antes de retornar à mitocôndria para conclusão. A primeira reação condensa glicina com succinil-CoA para formar ácido aminolevulínico, catalisada pela ALA sintase. Esta é a etapa limitante da velocidade da via, requerendo fosfato de piridoxal como cofator. A ALA sintase é regulada pelo heme através de inibição por retroalimentação e repressão transcricional. Duas isoformas existem: ALAS1 é a forma constitutiva, e ALAS2 é específica de eritróides.
O ALA é exportado para o citoplasma, onde duas moléculas são condensadas pela ALA desidratase para formar porfobilinogênio. Esta enzima é inibida pelo chumbo, contribuindo para a anemia da intoxicação por chumbo. Quatro moléculas de PBG são então unidas pela porfobilinogênio deaminase para formar um tetrapirrol linear chamado hidroximetilbilano.
Formação do Uroporfirinogênio III
O hidroximetilbilano pode ciclizar espontaneamente para uroporfirinogênio I, um isômero inutilizável, ou ser convertido no uroporfirinogênio III correto pela uroporfirinogênio III sintase. Esta enzima inverte um dos anéis pirrólicos, criando a estrutura assimétrica característica das porfirinas naturais. A deficiência desta enzima causa porfiria eritropoiética congênita.
O uroporfirinogênio III é descarboxilado a coproporfirinogênio III pela uroporfirinogênio descarboxilase, que remove os quatro grupos carboxila das cadeias laterais de acetato. O coproporfirinogênio III entra na mitocôndria, onde a coproporfirinogênio oxidase converte duas cadeias laterais de propionato em grupos vinila, formando protoporfirinogênio IX.
Protoporfirina IX e Inserção de Ferro
A protoporfirinogênio oxidase oxida o anel porfirinogênio à protoporfirina IX totalmente conjugada, criando a cor vermelha característica. Esta enzima requer oxigênio molecular e é inibida por alguns herbicidas. Finalmente, a ferroquelatase insere ferro ferroso no centro da protoporfirina IX para formar heme. O chumbo também inibe a ferroquelatase, prejudicando a síntese de heme.
Regulação
A síntese de heme é regulada principalmente no nível da ALA sintase pela concentração de heme livre. O heme inibe a transcrição de ALAS1, desestabiliza o mRNA de ALAS1 e bloqueia a importação mitocondrial de ALAS1. O heme também induz a heme oxigenase, a primeira enzima na degradação do heme, proporcionando regulação coordenada dos níveis de heme. Em células eritróides, a disponibilidade de ferro é o principal regulador, com a tradução de ALAS2 controlada por elementos responsivos ao ferro e proteínas reguladoras do ferro.
Porfirias
As porfirias são distúrbios causados por defeitos nas enzimas de biossíntese do heme, classificadas como hepáticas ou eritropoiéticas com base no local primário de expressão enzimática. A porfiria intermitente aguda resulta da deficiência de PBG deaminase, causando acúmulo de ALA e PBG. As crises agudas apresentam-se com dor abdominal intensa, sintomas neuropsiquiátricos e disfunção autonômica, frequentemente desencadeadas por fármacos que induzem enzimas CYP450 e esgotam o heme.
A porfiria cutânea tardia, causada pela deficiência de uroporfirinogênio descarboxilase, é a porfiria mais comum. Apresenta-se com fragilidade cutânea, formação de bolhas e hipertricose em áreas expostas ao sol. O risco de carcinoma hepatocelular é aumentado. A protoporfiria eritropoiética, por deficiência de ferroquelatase, causa fotossensibilidade dolorosa sem formação de bolhas.
Degradação do Heme
A degradação do heme ocorre principalmente no sistema reticuloendotelial, particularmente no baço e fígado. A heme oxigenase, a enzima limitante da velocidade, cliva o anel porfirínico na ponte alfa-meteno, produzindo biliverdina, ferro ferroso e monóxido de carbono. A HO é induzida pelo próprio heme e pelo estresse oxidativo. HO-1 é a isoforma induzível; HO-2 é constitutivamente expressa.
A biliverdina redutase reduz a biliverdina a bilirrubina, um pigmento amarelo. A bilirrubina não conjugada é lipofílica e transportada ao fígado ligada à albumina. No fígado, a bilirrubina é conjugada com ácido glucurônico pela UDP-glucuronosiltransferase, produzindo bilirrubina diglicuronídeo hidrossolúvel. A bilirrubina conjugada é secretada na bile e transportada ao intestino.
No intestino, as beta-glucuronidases bacterianas desconjugam a bilirrubina, e a bilirrubina resultante é reduzida a urobilinogênio e estercobilinogênio, que dão às fezes sua cor marrom. Parte do urobilinogênio é reabsorvida e excretada na urina. A icterícia ocorre quando a bilirrubina se acumula no sangue, causando descoloração amarelada da pele e esclera.
