Heme adalah porfirin yang mengandung besi yang berfungsi sebagai gugus prostetik untuk hemoglobin, mioglobin, sitokrom (yang berfungsi dalam fosforilasi oksidatif), katalase, dan oksida nitrat sintase. Biosintesis dan degradasinya melibatkan delapan langkah enzimatik dan diatur secara ketat untuk mempertahankan homeostasis besi dan mencegah akumulasi intermediet toksik.
Biosintesis Heme
Sintesis heme dimulai di mitokondria dan berlanjut di sitoplasma sebelum kembali ke mitokondria untuk penyelesaian. Reaksi pertama mengembunkan glisin dengan suksinil-KoA untuk membentuk asam aminolevulinat, dikatalisis oleh ALA sintase. Ini adalah langkah pembatas laju jalur, yang membutuhkan piridoksal fosfat sebagai kofaktor. ALA sintase diatur oleh heme melalui inhibisi umpan balik dan represi transkripsi. Dua isoform ada: ALAS1 adalah bentuk rumah tangga, dan ALAS2 spesifik eritroid.
ALA diekspor ke sitoplasma, di mana dua molekul dikondensasi oleh ALA dehidratase untuk membentuk porfobilinogen. Enzim ini dihambat oleh timbal, berkontribusi pada anemia keracunan timbal. Empat molekul PBG kemudian digabungkan oleh porfobilinogen deaminase untuk membentuk tetrapirol linier yang disebut hidroksimetilbilana.
Pembentukan Uroporfirinogen III
Hidroksimetilbilana dapat bersiklisasi secara spontan menjadi uroporfirinogen I, isomer yang tidak dapat digunakan, atau diubah menjadi uroporfirinogen III yang benar oleh uroporfirinogen III sintase. Enzim ini membalikkan salah satu cincin pirol, menciptakan struktur asimetris yang khas dari porfirin alami. Defisiensi enzim ini menyebabkan porfiria eritropoietik kongenital.
Uroporfirinogen III didekarboksilasi menjadi koproporfirinogen III oleh uroporfirinogen dekarboksilase, yang menghilangkan empat gugus karboksil dari rantai samping asetat. Koproporfirinogen III memasuki mitokondria, di mana koproporfirinogen oksidase mengubah dua rantai samping propionat menjadi gugus vinil, membentuk protoporfirinogen IX.
Protoporfirin IX dan Pemasukan Besi
Protoporfirinogen oksidase mengoksidasi cincin porfirinogen menjadi protoporfirin IX yang terkonjugasi penuh, menciptakan warna merah yang khas. Enzim ini membutuhkan oksigen molekuler dan dihambat oleh beberapa herbisida. Akhirnya, ferrokhelatase memasukkan besi ferro ke pusat protoporfirin IX untuk membentuk heme. Timbal juga menghambat ferrokhelatase, mengganggu sintesis heme.
Regulasi
Sintesis heme diatur terutama pada tingkat ALA sintase oleh konsentrasi heme bebas. Heme menghambat transkripsi ALAS1, mendestabilisasi mRNA ALAS1, dan memblokir impor mitokondria ALAS1. Heme juga menginduksi heme oksigenase, enzim pertama dalam degradasi heme, menyediakan regulasi terkoordinasi kadar heme. Dalam sel eritroid, ketersediaan besi adalah regulator utama, dengan translasi ALAS2 dikendalikan oleh elemen respons besi dan protein regulator besi.
Porfiria
Porfiria adalah gangguan yang disebabkan oleh cacat pada enzim biosintesis heme, diklasifikasikan sebagai hepatik atau eritropoietik berdasarkan situs utama ekspresi enzim. Porfiria intermiten akut disebabkan oleh defisiensi PBG deaminase, menyebabkan akumulasi ALA dan PBG. Serangan akut muncul dengan nyeri perut parah, gejala neuropsikiatri, dan disfungsi otonom, sering dipicu oleh obat yang menginduksi enzim CYP450 dan mengurangi heme.
Porfiria kutanea tarda, disebabkan oleh defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase, adalah porfiria yang paling umum. Ini muncul dengan kerapuhan kulit, melepuh, dan hipertrikosis di area yang terpapar sinar matahari. Risiko karsinoma hepatoseluler meningkat. Protoporfiria eritropoietik, dari defisiensi ferrokhelatase, menyebabkan fotosensitivitas nyeri tanpa melepuh.
Degradasi Heme
Degradasi heme terjadi terutama di sistem retikuloendotelial, terutama limpa dan hati. Heme oksigenase, enzim pembatas laju, membelah cincin porfirin pada jembatan alfa-metena, menghasilkan biliverdin, besi ferro, dan karbon monoksida. HO diinduksi oleh heme itu sendiri dan oleh stres oksidatif. HO-1 adalah isoform yang dapat diinduksi; HO-2 diekspresikan secara konstitutif.
Biliverdin reduktase mereduksi biliverdin menjadi bilirubin, pigmen kuning. Bilirubin tidak terkonjugasi bersifat lipofilik dan diangkut ke hati yang terikat pada albumin. Di hati, bilirubin dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh UDP-glukuronosiltransferase, menghasilkan bilirubin diglukuronida yang larut dalam air. Bilirubin terkonjugasi disekresikan ke dalam empedu dan diangkut ke usus.
Di usus, beta-glukuronidase bakteri mendekonjugasi bilirubin, dan bilirubin yang dihasilkan direduksi menjadi urobilinogen dan stercobilinogen, yang memberikan warna coklat pada feses. Beberapa urobilinogen diserap kembali dan diekskresikan dalam urin. Penyakit kuning terjadi ketika bilirubin terakumulasi dalam darah, menyebabkan perubahan warna kuning pada kulit dan sklera.
