L’hème est une porphyrine contenant du fer qui sert de groupe prosthétique pour l’hémoglobine, la myoglobine, les cytochromes (qui fonctionnent dans la phosphorylation oxydative), la catalase et l’oxyde nitrique synthase. Sa biosynthèse et sa dégradation impliquent huit étapes enzymatiques et sont étroitement régulées pour maintenir l’homéostasie du fer et empêcher l’accumulation d’intermédiaires toxiques.

Biosynthèse de l’hème

La synthèse de l’hème commence dans les mitochondries et se poursuit dans le cytoplasme avant de retourner dans les mitochondries pour son achèvement. La première réaction condense la glycine avec le succinyl-CoA pour former l’acide aminolévulinique, catalysée par l’ALA synthase. C’est l’étape limitante de la voie, nécessitant le phosphate de pyridoxal comme cofacteur. L’ALA synthase est régulée par l’hème par rétroinhibition et répression transcriptionnelle. Deux isoformes existent : ALAS1 est la forme domestique, et ALAS2 est spécifique des érythroïdes.

L’ALA est exporté dans le cytoplasme, où deux molécules sont condensées par l’ALA déshydratase pour former le porphobilinogène. Cette enzyme est inhibée par le plomb, contribuant à l’anémie de l’intoxication au plomb. Quatre molécules de PBG sont ensuite jointes par la porphobilinogène désaminase pour former un tétrapyrrole linéaire appelé hydroxyméthylbilane.

Formation de l’uroporphyrinogène III

L’hydroxyméthylbilane peut se cycliser spontanément en uroporphyrinogène I, un isomère inutilisable, ou être converti en uroporphyrinogène III correct par l’uroporphyrinogène III synthase. Cette enzyme retourne l’un des cycles pyrrole, créant la structure asymétrique caractéristique des porphyrines naturelles. Le déficit de cette enzyme provoque la porphyrie érythropoïétique congénitale.

L’uroporphyrinogène III est décarboxylé en coproporphyrinogène III par l’uroporphyrinogène décarboxylase, qui élimine les quatre groupes carboxyle des chaînes latérales acétate. Le coproporphyrinogène III entre dans les mitochondries, où la coproporphyrinogène oxydase convertit deux chaînes latérales propionate en groupes vinyle, formant le protoporphyrinogène IX.

Protoporphyrine IX et insertion du fer

La protoporphyrinogène oxydase oxyde le cycle porphyrinogène en protoporphyrine IX complètement conjuguée, créant la couleur rouge caractéristique. Cette enzyme nécessite de l’oxygène moléculaire et est inhibée par certains herbicides. Enfin, la ferrochélatase insère le fer ferreux au centre de la protoporphyrine IX pour former l’hème. Le plomb inhibe également la ferrochélatase, altérant la synthèse de l’hème.

Régulation

La synthèse de l’hème est régulée principalement au niveau de l’ALA synthase par la concentration d’hème libre. L’hème inhibe la transcription d’ALAS1, déstabilise l’ARNm d’ALAS1 et bloque l’importation mitochondriale d’ALAS1. L’hème induit également l’hème oxygénase, la première enzyme de la dégradation de l’hème, fournissant une régulation coordonnée des niveaux d’hème. Dans les cellules érythroïdes, la disponibilité du fer est le régulateur principal, la traduction d’ALAS2 étant contrôlée par des éléments de réponse au fer et des protéines régulatrices du fer.

Porphyries

Les porphyries sont des troubles causés par des défauts des enzymes de biosynthèse de l’hème, classés comme hépatiques ou érythropoïétiques selon le site principal d’expression enzymatique. La porphyrie aiguë intermittente résulte d’un déficit en PBG désaminase, provoquant une accumulation d’ALA et de PBG. Les crises aiguës se présentent avec des douleurs abdominales sévères, des symptômes neuropsychiatriques et un dysfonctionnement autonome, souvent déclenchées par des médicaments qui induisent les enzymes du CYP450 et épuisent l’hème.

La porphyrie cutanée tardive, causée par un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase, est la porphyrie la plus courante. Elle se présente avec une fragilité cutanée, des cloques et une hypertrichose dans les zones exposées au soleil. Le risque de carcinome hépatocellulaire est augmenté. La protoporphyrie érythropoïétique, due à un déficit en ferrochélatase, provoque une photosensibilité douloureuse sans cloques.

Dégradation de l’hème

La dégradation de l’hème se produit principalement dans le système réticulo-endothélial, en particulier la rate et le foie. L’hème oxygénase, l’enzyme limitante, clive le cycle porphyrine au niveau du pont alpha-méthène, produisant de la biliverdine, du fer ferreux et du monoxyde de carbone. L’HO est induite par l’hème lui-même et par le stress oxydatif. HO-1 est l’isoforme inductible ; HO-2 est exprimée de manière constitutive.

La biliverdine réductase réduit la biliverdine en bilirubine, un pigment jaune. La bilirubine non conjuguée est lipophile et transportée au foie liée à l’albumine. Dans le foie, la bilirubine est conjuguée à l’acide glucuronique par l’UDP-glucuronosyltransférase, produisant de la bilirubine diglucuronide hydrosoluble. La bilirubine conjuguée est sécrétée dans la bile et transportée vers l’intestin.

Dans l’intestin, les bêta-glucuronidases bactériennes déconjuguent la bilirubine, et la bilirubine résultante est réduite en urobilinogène et stercobilinogène, qui donnent aux selles leur couleur brune. Une partie de l’urobilinogène est réabsorbée et excrétée dans l’urine. La jaunisse survient lorsque la bilirubine s’accumule dans le sang, provoquant une décoloration jaune de la peau et de la sclère.