细胞凋亡是一种程序性细胞死亡形式，通过严格调控的半胱天冬酶激活级联消除不需要的细胞。它对于发育、组织稳态和免疫功能至关重要。细胞凋亡失调会导致癌症、自身免疫性疾病和神经变性。

形态特征

凋亡细胞表现出特征性变化。细胞收缩并凝结，染色质聚集在核膜上，细胞核碎裂。质膜出现气泡，细胞分裂成含有核碎片和细胞器的凋亡小体。凋亡小体被吞噬细胞迅速吞噬，而不引发炎症。这与坏死相反，坏死时细胞肿胀、裂解并释放炎症内容物。

半胱天冬酶

半胱天冬酶是执行细胞凋亡程序的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。它们被合成为称为前天冬氨酸蛋白酶的无活性酶原，并通过蛋白水解裂解被激活。起始 caspase，包括 caspase-8 和 caspase-9，由信号复合物中邻近诱导的二聚化激活。效应 caspase，包括 caspase-3 和 caspase-7，由起始 caspase 激活并执行拆除阶段。

效应器半胱天冬酶裂解许多细胞底物。它们使 DNase 抑制剂失活，从而导致 DNA 片段化。它们裂解核纤层蛋白，导致核解体。它们破坏细胞骨架蛋白，导致细胞收缩和起泡。它们裂解 ICAD，释放 CAD 核酸酶，将 DNA 片段化为核小体单位。

外在途径

外在途径是由细胞表面的死亡受体触发的。 Fas 配体结合 Fas 受体，TNF-α 结合 TNFR1。配体结合诱导受体三聚化和死亡诱导信号复合物的形成。 Fas 相关死亡结构域蛋白将 procaspase-8 募集至 DISC，并在此处被激活。然后，活性 caspase-8 裂解并激活效应 caspase。

在一些细胞中，caspase-8 还会裂解 Bid（一种仅包含 BH3 的蛋白质），产生参与线粒体途径的截短 Bid。这种放大环在 II 型细胞中很重要，其中 caspase-8 激活不足以直接激活足够的效应 caspase。 FLIP 蛋白抑制 DISC 处的 caspase-8 激活，并被某些病毒靶向以防止受感染细胞凋亡。

内在途径

内在途径或线粒体途径受 Bcl-2 蛋白家族的调节，该蛋白家族控制线粒体外膜的透化。该家族包括促凋亡 BH3 蛋白，例如感知细胞应激的 Bid、Bad 和 Bim，形成孔的促凋亡效应蛋白 Bax 和 Bak，以及抑制 Bax 和 Bak 的抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1。

包括 DNA 损伤、生长因子撤退和癌基因激活在内的细胞应激信号会诱导 BH3-only 蛋白。 BH3-only 蛋白中和抗凋亡 Bcl-2 蛋白并直接激活 Bax 和 Bak。活化的 Bax 和 Bak 在线粒体外膜上寡聚，形成释放细胞色素 c 和其他膜间隙蛋白的孔。

凋亡体

释放到细胞质中的细胞色素 c 与凋亡蛋白酶激活因子 1 结合，后者寡聚形成凋亡体。这种轮状结构招募 procaspase-9，通过二聚化促进其激活。活性 caspase-9 随后激活 caspase-3 和 caspase-7，执行凋亡程序。 X 连锁凋亡抑制剂蛋白结合并抑制 caspase-9 和效应 caspase。 Smac-DIABLO 也从线粒体中释放，可中和 IAP。

细胞凋亡的调节

p53 是细胞凋亡的核心调节因子，由 DNA 损伤和致癌应激诱导。它激活促凋亡 Bcl-2 家族成员（包括 PUMA、Noxa 和 Bax）的转录。 p53 还具有转录独立的促凋亡活性。癌症中 p53 功能的丧失消除了这一关键的细胞凋亡屏障。

生存信号激活 PI3K-AKT 信号传导，使 Bad 磷酸化并失活，促进 Mcl-1 表达，并使诱导促凋亡基因的 FOXO 转录因子失活。 NF-kappaB 途径诱导抗凋亡蛋白，包括 Bcl-xL、c-FLIP 和 IAP。

疾病中的细胞凋亡

在癌症中，细胞凋亡通过多种机制受到抑制。由于染色体易位，Bcl-2 在滤泡性淋巴瘤中过度表达。 IAP 经常被上调。 p53 在超过一半的癌症中发生突变。这些缺陷导致化学耐药性。 BH3 模拟物，例如 Bcl-2 抑制剂 Venetoclax，已经改变了 CLL 的治疗方法。

过度的细胞凋亡会导致神经退行性疾病。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样肽会诱导神经元凋亡。中风中的兴奋性毒性会激活细胞凋亡途径。在自身免疫性疾病中，自身反应性淋巴细胞的凋亡缺陷导致自身免疫。

其他形式的细胞死亡

坏死性凋亡是由 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 介导的程序性坏死。当 caspase-8 被抑制时，它会被触发，作为备用细胞死亡机制。坏死性凋亡释放与损伤相关的分子模式，激活免疫反应。细胞焦亡是一种由炎症小体引发的高度炎症性程序性细胞死亡，涉及gasdermin D 孔形成和 IL-1-β 释放。