凋亡是一种程序性细胞死亡形式，通过 tightly 调节的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活级联消除不需要的细胞。它对发育、组织稳态和免疫功能至关重要。凋亡失调导致癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。

形态学特征

凋亡细胞显示特征性变化。细胞收缩和凝聚，染色质聚集在核膜处，细胞核碎裂。质膜起泡，细胞破裂成含有核片段和细胞器的凋亡小体。凋亡小体被吞噬细胞迅速吞噬而不触发炎症。这与坏死形成对比，坏死中细胞肿胀、溶解并释放炎症内容物。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶是执行凋亡程序的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。它们作为称为前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的无活性酶原合成，通过蛋白水解切割激活。起始半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（包括caspase-8和caspase-9）在信号复合物中通过接近诱导的二聚化激活。效应半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（包括caspase-3和caspase-7）由起始半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活并执行破坏阶段。

效应半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶切割众多细胞底物。它们使DNase抑制剂失活，允许DNA片段化。它们切割核纤层蛋白，引起核解体。它们破坏细胞骨架蛋白，引起细胞收缩和起泡。它们切割ICAD，释放切割DNA为核小体单位的CAD核酸酶。

外源性途径

外源性途径由细胞表面的死亡受体触发。Fas配体结合Fas受体，TNF-α结合TNFR1。配体结合诱导受体三聚化和死亡诱导信号复合物的形成。Fas相关死亡结构域蛋白将前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8招募到DISC，在此被激活。活性caspase-8随后切割并激活效应半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。

在一些细胞中，caspase-8也切割Bid（一种BH3-only蛋白），产生参与线粒体途径的截短Bid。这种扩增环在II型细胞中很重要，其中caspase-8激活不足以直接激活足够的效应半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。FLIP蛋白在DISC抑制caspase-8激活，被一些病毒靶向以防止感染细胞凋亡。

内源性途径

内源性（线粒体）途径由Bcl-2蛋白家族调节，该家族控制线粒体外膜透化。该家族包括感测细胞应激的促凋亡BH3-only蛋白（如Bid、Bad和Bim）、形成孔的促凋亡效应蛋白Bax和Bak，以及抑制Bax和Bak的抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1。

细胞应激信号包括DNA损伤、生长因子撤除和癌基因激活诱导BH3-only蛋白。BH3-only蛋白中和抗凋亡Bcl-2蛋白并直接激活Bax和Bak。激活的Bax和Bak在线粒体外膜上寡聚化，形成释放细胞色素c和其他膜间隙蛋白的孔。

凋亡体

释放到胞质中的细胞色素c结合凋亡蛋白酶激活因子-1，寡聚化形成凋亡体。这种轮状结构招募前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9，通过二聚化促进其激活。活性caspase-9随后激活caspase-3和caspase-7，执行凋亡程序。X连锁凋亡抑制蛋白结合并抑制caspase-9和效应半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。也从线粒体释放的Smac-DIABLO中和IAP。

凋亡的调节

p53是凋亡的中心调节因子，由DNA损伤和癌基因应激诱导。它激活促凋亡Bcl-2家族成员（包括PUMA、Noxa和Bax）的转录。p53也具有不依赖转录的促凋亡活性。癌症中p53功能的丧失移除了这一关键的凋亡屏障。

存活信号激活PI3K-AKT信号，磷酸化并失活Bad，促进Mcl-1表达，并失活诱导促凋亡基因的FOXO转录因子。NF-κB途径诱导抗凋亡蛋白包括Bcl-xL、c-FLIP和IAP。

疾病中的凋亡

在癌症中，凋亡通过多种机制被抑制。Bcl-2在滤泡性淋巴瘤中由于染色体易位而过表达。IAP经常上调。超过一半的癌症中p53发生突变。这些缺陷导致化疗耐药性。BH3模拟物如维奈托克（Bcl-2抑制剂）已改变了CLL的治疗。

过度的凋亡导致神经退行性疾病。在阿尔茨海默病中，淀粉样β肽诱导神经元凋亡。中风中的兴奋性毒性激活凋亡途径。在自身免疫性疾病中，自身反应性淋巴细胞的凋亡缺陷导致自身免疫。

其他形式的细胞死亡

坏死性凋亡是由RIPK1、RIPK3和MLKL介导的程序性坏死形式。它在caspase-8被抑制时触发，作为备用细胞死亡机制。坏死性凋亡释放激活免疫应答的损伤相关分子模式。焦亡是由炎症小体触发的高度炎症性程序性细胞死亡形式，涉及gasdermin D孔形成和IL-1β释放。