DNA修复机制纠正由环境因素、复制错误和正常代谢过程引起的遗传物质损伤。没有这些系统，突变率将高出数千倍，基因组不稳定性将导致癌症和其他疾病。

DNA损伤的类型

DNA损伤来自多种来源。内源性损伤包括脱嘌呤（碱基和脱氧核糖之间的糖苷键被水解），每个细胞每天发生数千次。脱氨基将胞嘧啶转化为尿嘧啶，活性氧引起的氧化损伤产生8-氧代鸟嘌呤和其他修饰碱基。外源性损伤包括紫外线引起的环丁烷嘧啶二聚体、电离辐射引起的单链和双链断裂，以及化学试剂如烷化剂和多环芳烃。

碱基切除修复

碱基切除修复纠正小的、非螺旋扭曲的损伤，如氧化或烷基化碱基。DNA糖苷酶通过切割糖苷键识别并移除受损碱基，产生脱碱基位点。AP核酸内切酶然后在脱嘌呤或脱嘧啶位点切割骨架。DNA聚合酶β填补单核苷酸缺口，DNA连接酶密封切口。该过程由损伤特异性糖苷酶启动，为不同类型的碱基损伤提供特异性。OGG1识别8-氧代鸟嘌呤，UNG识别DNA中的尿嘧啶。

核苷酸切除修复

核苷酸切除修复移除大的、螺旋扭曲的损伤，如嘧啶二聚体和化学加合物。在人类中，XPC蛋白检测扭曲，TFIIH在损伤周围解开DNA。XPG和XPF-ERCC1在损伤的3’和5’侧切割，移除24至32核苷酸的寡核苷酸。DNA聚合酶δ或ε填补缺口，DNA连接酶密封切口。NER蛋白缺陷导致着色性干皮病，一种对阳光极度敏感且皮肤癌风险增加千倍的遗传性疾病。

错配修复

错配修复纠正在DNA复制中逃脱校对的错误，包括错误掺入的碱基和聚合酶滑动引起的插入-缺失环。在大肠杆菌中，MutS识别错配，MutL招募修复机器，MutH在半甲基化GATC位点切割新合成链。真核系统更复杂，具有多个MutS和MutL同源物。MSH2-MSH6识别碱基错配和小环，而MSH2-MSH3识别较大环。错配修复缺陷导致微卫星不稳定性，并导致林奇综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌）。

双链断裂修复

双链断裂是最危险的DNA损伤类型，能够引起染色体重排和细胞死亡。两种主要途径修复DSB。非同源末端连接直接连接断裂末端而不需要序列同源性。这些修复途径被CRISPR-Cas9利用进行基因组编辑。Ku70-Ku80异二聚体结合断裂末端并招募DNA-PKcs，使末端靠近。Artemis处理受损末端，DNA连接酶IV密封断裂。NHEJ易出错，可引入小缺失或插入。它在整个细胞周期中运作，是哺乳动物细胞中主要的DSB修复途径。

同源重组使用姐妹染色单体作为模板进行精确修复。MRN复合物感知DSB并启动5’端切除，产生3’单链尾巴。RPA覆盖单链DNA，BRCA2将RAD51加载到尾巴上，形成侵入同源双链DNA的核蛋白丝。DNA合成延伸侵入链，修复后的DNA通过切割霍利迪连接体解离。HR限于S和G2期，此时姐妹染色单体可用。HR基因（包括BRCA1和BRCA2）缺陷易患乳腺癌和卵巢癌。

DNA损伤检查点

细胞周期检查点协调DNA修复与细胞周期进程。ATM和ATR激酶是DNA损伤反应的主调节因子。ATM主要由双链断裂激活，而ATR响应复制应激和单链DNA。这些激酶磷酸化CHK1和CHK2，后者再磷酸化CDC25磷酸酶和p53，导致细胞周期阻滞。p53激活诱导p21表达，p21抑制细胞周期蛋白依赖性激酶并阻滞细胞周期，为修复留出时间或在损伤严重时触发凋亡。