细胞内受体介导可跨细胞膜扩散的亲脂性信号分子的作用，包括类固醇激素、甲状腺激素、维生素 D 和视黄酸。 与跨越质膜的细胞表面受体不同，这些受体驻留在靶细胞的细胞质或细胞核中。信号传导机制涉及基因转录的直接调节，通过蛋白质合成的变化产生缓慢但持续的生物效应。
核受体超家族
细胞内受体属于核受体超家族，是一大类结构相关的转录因子，具有共同的特征功能域。这些受体通常包含高度保守的 DNA 结合结构域 (DBD)，具有两个锌指基序，能够与 DNA 序列特异性结合，并在 C 端区域包含一个结合激素或药物的 配体结合结构域 (LBD)。 N 末端结构域包含对转录激活很重要的区域，并且在不同受体之间表现出相当大的变异性，从而允许与共调节蛋白发生受体特异性相互作用。
在没有配体的情况下，许多受体存在于与热休克蛋白（HSP）结合的无活性复合物中，特别是糖皮质激素受体、盐皮质激素受体和雄激素受体。这些伴侣蛋白将受体维持在能够结合配体的构象，同时防止受体在没有激素的情况下进入细胞核或结合 DNA。当配体与配体结合结构域结合时，受体会发生构象变化，导致热休克蛋白复合物解离，暴露核定位信号并允许受体结合 DNA 并调节转录。
类固醇激素受体
类固醇激素受体代表了最具特征的一类细胞内受体。该组包括糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）。这些受体介导糖皮质激素（如皮质醇）、盐皮质激素（如醛固酮）以及性类固醇雌二醇、黄体酮和睾酮的作用。
糖皮质激素受体提供了理解类固醇激素作用的范例。在没有糖皮质激素的情况下，GR 存在于细胞质中，与热休克蛋白（包括 HSP90、HSP70 等）复合。当皮质醇或合成糖皮质激素地塞米松结合时，受体会发生构象变化，释放热休克蛋白，使受体同二聚化（形成两个相同受体分子的复合物）。激活的受体二聚体易位到细胞核中，在那里它们与位于靶基因启动子区域的称为糖皮质激素反应元件（GRE）的特定DNA序列结合。
一旦与 DNA 结合，激活的受体就会招募共激活剂复合物，这些复合物会改变染色质结构并与基础转录机制相互作用，根据特定的基因和细胞环境增加或减少基因转录。糖皮质激素通过多种机制发挥抗炎作用，包括抗炎基因的反式激活，以及通过与其他转录因子（如 NF-κB 和 AP-1）相互作用而对促炎基因进行反式抑制。合成糖皮质激素如泼尼松和地塞米松是临床医学中最广泛使用的抗炎和免疫抑制剂。
非类固醇细胞内受体
几种重要的细胞内受体不被类固醇激素激活，而是被其他亲脂性分子激活。 甲状腺激素受体 (TR)、维生素 D 受体 (VDR) 和 视黄酸受体 (RAR) 属于核受体的一个亚类，即使在没有配体的情况下，通常也驻留在细胞核中，通常与 类视黄醇 X 受体 (RXR) 作为异二聚体与 DNA 结合。在未配体状态下，这些受体通常与主动抑制转录的共阻遏物复合物相关。配体结合诱导构象变化，释放共阻遏物并允许招募共激活物，将受体从转录阻遏物转变为激活物。
甲状腺激素受体介导三碘甲状腺原氨酸 (T3)（甲状腺激素的生物活性形式）的作用。这些受体在调节代谢率、生长和发育方面发挥着关键作用。甲状腺激素受体存在多种亚型，由两个独立的基因（TRα和TRβ）编码，具有不同的组织分布和生理功能。 选择性激活特定 TR 亚型的拟甲状腺药物正在研究其潜在的治疗应用，包括肥胖和血脂异常，而抗甲状腺药物如丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑会减少甲状腺激素的合成，而不是直接作用于受体。
维生素 D 受体 (VDR) 介导骨化三醇（维生素 D 的活性形式）的作用。维生素 D 信号除了在钙稳态和骨骼健康中发挥众所周知的作用外，还与免疫调节、细胞增殖和分化有关。 维生素 D 类似物如骨化三醇和帕立骨化醇在临床上用于治疗慢性肾脏病的继发性甲状旁腺功能亢进症，而 VDR 配体卡泊三烯由于其能够抑制角质形成细胞增殖和促进分化而局部用于治疗牛皮癣。
时间进程和临床意义
与细胞表面受体信号传导相比，细胞内受体信号传导的一个决定性特征是其相对慢的时间过程。由于这些受体通过调节基因转录和新蛋白质合成来发挥作用，因此可测量的生物效应通常需要数小时至数天的时间才能形成。例如，糖皮质激素的抗炎作用在给药后数小时开始，并在几天内达到峰值，反映了基因表达和蛋白质水平变化所需的时间。同样，选择性雌激素受体调节剂（SERM）（如他莫昔芬）在乳腺癌治疗中的完全治疗效果需要数周至数月的治疗。
这种缓慢的起效通过延长作用持续时间来平衡，因为作用持续到新合成的蛋白质被降解并且受体水平恢复到基线为止。 选择性雌激素受体调节剂阐明了细胞内受体药理学的一个重要概念——组织特异性激动剂或拮抗剂活性。他莫昔芬在乳腺组织中充当雌激素拮抗剂（使其可用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌），但在骨和子宫内膜中充当部分激动剂。雷洛昔芬是另一种SERM，在骨中充当激动剂，但在乳房和子宫内膜中充当拮抗剂，使其可用于骨质疏松症治疗，降低乳腺癌风险，但不会增加他莫昔芬所见的子宫内膜癌风险。这种组织特异性活性反映了不同组织中共激活蛋白和共抑制蛋白的差异表达，从而允许开发治疗选择性药物，尽管通过单一受体类型起作用。
