随着人口老龄化，神经退行性疾病构成了日益增长的负担。其诊断需要整合临床、放射学和病理学发现。病理学标志是选择性神经元丢失和特定脑区域中错误折叠蛋白质聚集体的积累。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，占痴呆病例的60-80%。病理诊断需要淀粉样蛋白-β斑块和tau神经原纤维缠结均超过年龄调整阈值。

淀粉样蛋白-β（Aβ）病理学——由40-42个氨基酸的Aβ肽组成的细胞外斑块。斑块分类为弥漫性斑块（无定形、弱Aβ阳性——见于衰老和早期AD）和神经炎性斑块（致密、Aβ阳性核心，伴有营养不良性神经突、活化小胶质细胞和反应性星形胶质细胞——AD的诊断依据）。脑血管的淀粉样血管病（脑淀粉样血管病，CAA）也是Aβ阳性的。

Tau病理学——过度磷酸化的tau蛋白聚集成神经元胞质内的神经原纤维缠结（NFT）、神经毡丝（神经毡中的营养不良性神经突）以及神经炎性斑块中的营养不良性神经突。AD中的tau病理学遵循可预测的进展（Braak分期I-VI）：首先在内嗅皮层（I-II），然后海马（III-IV），然后新皮层（V-VI）。

IHC——Aβ（6F/3D、4G8克隆）用于斑块；磷酸化tau（AT8、PHF1克隆）用于缠结、丝和营养不良性神经突。NIA-AA诊断标准要求评估Aβ斑块评分（Thal相）、NFT分期（Braak）和神经炎性斑块评分（CERAD），组合为AD可能性的”ABC评分”。

帕金森病和路易体痴呆

帕金森病（PD）的特征是黑质致密部中色素性多巴胺能神经元的丧失以及α-突触核蛋白在路易体和路易神经突中的积累。路易体是存活的黑质神经元中嗜酸性的圆形胞质内包涵体。在IHC上，α-突触核蛋白（Ser129位点磷酸化）是决定性的标志物。PD病理学遵循Braak 1-6期：首先在延髓和嗅球（1期），然后脑桥（2期），中脑/黑质（3期），基底前脑和杏仁核（4期），边缘皮质（5期）和新皮层（6期）。

**路易体痴呆（DLB）**显示广泛皮质路易体和路易神经突，常伴有阿尔茨海默病理学。诊断标准需要α-突触核蛋白IHC进行准确检测——仅H&E会遗漏皮质路易体。

额颞叶变性（FTLD）

FTLD是一组异质性疾病，其特征是额叶和颞叶的局灶性萎缩。主要的病理学亚型由积累的蛋白质定义：

FTLD-tau——无Aβ斑块的tau聚集体（Pick病——tau阳性Pick小体；皮质基底节变性；进行性核上性麻痹）。FTLD-TDP（TDP-43蛋白病）——最常见的FTLD亚型，50%的病例伴有ALS。FTLD-FUS——FUS蛋白聚集体（伴有FUS病理学的非典型FTLD）。

其他神经退行性疾病

亨廷顿病——HTT基因中的CAG重复扩增导致纹状体中中型棘状神经元的选择性丢失。病理学显示伴有反应性星形胶质增生的纹状体萎缩，通过IHC（EM48抗体）可检测到突变 huntingtin 聚集体。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）——上运动神经元和下运动神经元的变性。病理学显示Betz细胞（运动皮层）丢失、前角细胞（脊髓）丢失和皮质脊髓束变性。运动神经元中的TDP-43胞质聚集体是散发性ALS（97%的病例）的病理学标志。原位杂交可检测家族性ALS中的C9orf72重复扩增。

朊病毒病——克雅氏病（CJD）显示神经毡的海绵状空泡化、神经元丢失和星形胶质增生。朊蛋白（PrPSc）通过IHC（3F4抗体）在甲酸预处理后检测。Western blot或酶组织化学检测蛋白酶抗性PrPSc可确认诊断。

脑库与研究

死后脑捐赠对于神经退行性疾病研究至关重要。脑库方案包括：快速尸检（理想情况下死后<24小时）、标准化解剖，一个半球在-80°C冷冻，另一个半球福尔马林固定用于组织学，以及使用标准化方案（AD的NIA-AA、PD的NINDS、FTLD的共识标准）进行全面的神经病理学评估。与生前影像和认知测试的临床-病理学相关性完成诊断。质量保证项目包括诊断标准和IHC方案的实验室间比较。