随着人口老龄化，神经退行性疾病带来的负担越来越大。他们的诊断需要结合临床、放射学和病理学结果。病理特征是选择性神经元丢失和特定大脑区域错误折叠蛋白质聚集体的积累。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，占痴呆病例的 60-80%。病理诊断需要淀粉样蛋白斑块和 tau 神经原纤维缠结均高于年龄调整阈值。

β 淀粉样蛋白 (Aβ) 病理学： 由 40-42 个氨基酸 Aβ 肽组成的细胞外斑块。斑块分为弥漫性斑块（无定形、弱 Aβ 阳性 ， 见于衰老和早期 AD）和神经炎斑块（致密、Aβ 阳性核心，伴有营养不良的神经突、活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞 ， AD 的诊断）。脑血管淀粉样血管病（脑淀粉样血管病，CAA）也是Aβ阳性。

Tau 病理学： 过度磷酸化的 tau 蛋白在神经元细胞质内聚集为神经原纤维缠结 (NFT)、神经纤维丝（神经纤维中的营养不良神经突）和神经炎斑中的营养不良神经突。 AD 中的 Tau 蛋白病理学遵循可预测的进展（Braak 阶段 I-VI）：首先是内嗅皮质 (I-II)，然后是海马体 (III-IV)，然后是新皮质 (V-VI)。

IHC： 用于斑块的 Aβ（6F/3D、4G8 克隆）；磷酸化 tau（AT8、PHF1 克隆）用于治疗缠结、线状和营养不良的神经突。 NIA-AA 诊断标准要求评估 Aβ 斑块评分（Thal 期）、NFT 期（Braak）和神经炎斑块评分（CERAD），将其合并为 AD 可能性的“ABC 评分”。

帕金森病和路易体痴呆

帕金森病 (PD) 的特征是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的丧失以及路易体和路易神经突中α-突触核蛋白的积累。路易体是存活黑质神经元中的嗜酸性圆形胞质内包涵体。在 IHC 中，α-突触核蛋白（Ser129 磷酸化）是最终标记。 PD 病理学遵循 Braak 1-6 阶段：首先是延髓和嗅球（第 1 阶段），然后是脑桥（2）、中脑/黑质（3）、基底前脑和杏仁核（4）、边缘皮质（5）和新皮质（6）。

路易体痴呆 (DLB) 显示广泛的皮质路易体和路易神经突，通常伴有阿尔茨海默病病理。诊断标准需要 α-突触核蛋白 IHC 进行准确检测，仅 H&E 会漏掉皮质路易体。

额颞叶变性 (FTLD)

FTLD 是一组以额叶和颞叶局灶性萎缩为特征的异质性疾病。主要病理亚型由累积蛋白定义：

FTLD-tau： 没有 Aβ 斑块的 tau 蛋白聚集（Pick 病 ， tau 阳性 Pick 小体；皮质基底节变性；进行性核上性麻痹）。 FTLD-TDP（TDP-43 蛋白病），最常见的 FTLD 亚型，50% 的病例与 ALS 相关。 FTLD-FUS： FUS 蛋白聚集体（具有 FUS 病理学的非典型 FTLD）。

其他神经退行性疾病

亨廷顿病： HTT 基因中的 CAG 重复扩增导致纹状体中中型多棘神经元的选择性丢失。病理学显示纹状体萎缩，伴有反应性星形胶质细胞增生和 IHC（EM48 抗体）检测到的突变亨廷顿蛋白聚集体。

肌萎缩侧索硬化症 (ALS)： 上运动神经元和下运动神经元退化。病理学显示 Betz 细胞（运动皮层）丧失、前角细胞（脊髓）丧失和皮质脊髓束变性。运动神经元中的 TDP-43 细胞质聚集是散发性 ALS 的病理标志（97% 的病例）。 原位杂交 可以检测家族性 ALS 中的 C9orf72 重复扩增。

朊病毒病： 克雅氏病 (CJD) 表现为神经毡海绵状空泡化、神经元缺失和星形胶质细胞增生。甲酸预处理后，通过 IHC（3F4 抗体）检测朊病毒蛋白（PrPSc）。 蛋白质印迹或酶组织化学 对蛋白酶抗性 PrPSc 证实诊断。

脑库和研究

死后大脑捐赠对于神经退行性疾病研究至关重要。 脑库方案包括：快速尸检（理想情况下<24小时尸检）、标准化解剖（将一个半球冷冻在-80°C）、福尔马林固定另一半球进行组织学检查，以及使用标准化方案进行综合神经病理学评估（AD的NIA-AA、PD的NINDS、FTLD的共识标准）。临床病理学与生前成像和认知测试的相关性完成了诊断。 质量保证 计划包括诊断标准和 IHC 协议的实验室间比较。