Las enfermedades neurodegenerativas representan una carga creciente a medida que las poblaciones envejecen. Su diagnóstico requiere la integración de hallazgos clínicos, radiológicos y patológicos. Los sellos patológicos son la pérdida neuronal selectiva y la acumulación de agregados proteicos mal plegados en regiones cerebrales específicas.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común, representando el 60-80% de los casos de demencia. El diagnóstico patológico requiere tanto placas de beta-amiloide como ovillos neurofibrilares de tau por encima de umbrales ajustados por edad.
Patología de beta-amiloide (Aβ) — placas extracelulares compuestas de péptidos Aβ de 40-42 aminoácidos. Las placas se clasifican como placas difusas (amorfas, débilmente Aβ-positivas — observadas en envejecimiento y EA temprana) y placas neuríticas (compactas, con centro Aβ-positivo con neuritas distróficas, microglía activada y astrocitos reactivos — diagnósticas de EA). La angiopatía amiloide de los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía amiloide cerebral, AAC) también es Aβ-positiva.
Patología de tau — la proteína tau hiperfosforilada se agrega como ovillos neurofibrilares (ONF) dentro del citoplasma neuronal, hebras del neuropilo (neuritas distróficas en el neuropilo) y neuritas distróficas en placas neuríticas. La patología tau en la EA sigue una progresión predecible (etapas de Braak I-VI): primero en corteza entorrinal (I-II), luego hipocampo (III-IV), luego neocorteza (V-VI).
IHQ — Aβ (clones 6F/3D, 4G8) para placas; fosfo-tau (clones AT8, PHF1) para ovillos, hebras y neuritas distróficas. Los criterios diagnósticos NIA-AA requieren la evaluación de la puntuación de placa Aβ (fases de Thal), la etapa de ONF (Braak) y la puntuación de placa neurítica (CERAD), combinados en una “puntuación ABC” para la probabilidad de EA.
Enfermedad de Parkinson y Demencia con Cuerpos de Lewy
Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas en la sustancia negra pars compacta y la acumulación de alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Los cuerpos de Lewy son inclusiones intracitoplasmáticas eosinofílicas, redondas, en las neuronas supervivientes de la sustancia negra. En IHQ, la alfa-sinucleína (fosforilada en Ser129) es el marcador definitivo. La patología de la EP sigue las etapas de Braak 1-6: primero en médula oblongada y bulbo olfatorio (etapa 1), luego protuberancia (2), mesencéfalo/sustancia negra (3), prosencéfalo basal y amígdala (4), corteza límbica (5) y neocorteza (6).
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL) muestra cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy corticales generalizados, a menudo con patología de Alzheimer concurrente. Los criterios diagnósticos requieren IHQ de alfa-sinucleína para detección precisa — la H&E sola no detecta los cuerpos de Lewy corticales.
Degeneración Lobular Frontotemporal (DLFT)
La DLFT es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por atrofia focal de los lóbulos frontal y temporal. Los subtipos patológicos principales se definen por la proteína que se acumula:
DLFT-tau — agregados de tau sin placas Aβ (enfermedad de Pick — cuerpos de Pick tau-positivos; degeneración corticobasal; parálisis supranuclear progresiva). DLFT-TDP (proteinopatía TDP-43) — el subtipo más común de DLFT, asociado con ELA en el 50% de los casos. DLFT-FUS — agregados de proteína FUS (DLFT atípica con patología FUS).
Otras Enfermedades Neurodegenerativas
Enfermedad de Huntington — la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT causa pérdida selectiva de neuronas espinosas medianas en el estriado. La patología muestra atrofia estriatal con astrogliosis reactiva y agregados de huntingtina mutante detectados por IHQ (anticuerpo EM48).
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) — degeneración de motoneuronas superior e inferior. La patología muestra pérdida de células de Betz (corteza motora), pérdida de células del asta anterior (médula espinal) y degeneración del tracto corticoespinal. Los agregados citoplasmáticos de TDP-43 en motoneuronas son el sello patológico de la ELA esporádica (97% de los casos). La hibridación in situ puede detectar expansiones de repeticiones C9orf72 en la ELA familiar.
Enfermedades priónicas — la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) muestra vacuolación esponjiforme del neuropilo, pérdida neuronal y astrogliosis. La proteína priónica (PrPSc) se detecta por IHQ (anticuerpo 3F4) después de un tratamiento con ácido fórmico. El Western blot o la histoquímica enzimática para PrPSc resistente a proteasas confirma el diagnóstico.
Bancos de Cerebros e Investigación
La donación de cerebro postmortem es esencial para la investigación de enfermedades neurodegenerativas. Los protocolos de bancos de cerebros incluyen: autopsia rápida (idealmente <24 horas postmortem), disección estandarizada con congelación de un hemisferio a -80°C, fijación en formalina del otro hemisferio para histología y evaluación neuropatológica integral mediante protocolos estandarizados (NIA-AA para EA, NINDS para EP, criterios de consenso para DLFT). La correlación clínico-patológica con imágenes antemortem y pruebas cognitivas completa el diagnóstico. Los programas de aseguramiento de la calidad incluyen comparaciones interlaboratorio de criterios diagnósticos y protocolos de IHQ.
