Der First-Pass-Metabolismus, auch als präsystemischer Metabolismus bekannt, beschreibt die Biotransformation eines Arzneimittels, die stattfindet, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Wenn ein Arzneimittel aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, gelangt es über die Pfortader zur Leber, bevor es an den Rest des Körpers verteilt wird. Die Leber enthält hohe Konzentrationen an Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, insbesondere Cytochrom P450-Isoformen, die Arzneimittel während dieses ersten Durchgangs umfassend metabolisieren können. Auch die Darmwand trägt durch die Wirkung von CYP3A4 und anderen Enzymen in Enterozyten dazu bei.
Das hepatische Portalsystem
Nach oraler Verabreichung gelangen Arzneimittelmoleküle in die Enterozyten, die den Dünndarm auskleiden, wo ein gewisser Stoffwechsel stattfinden kann, bevor das Arzneimittel überhaupt den Pfortaderkreislauf erreicht. Die Pfortader transportiert dann das restliche Medikament vom Magen-Darm-Trakt zur Leber. In der Leber extrahieren und metabolisieren Hepatozyten einen Teil des Arzneimittels, bevor es über die Lebervenen in die untere Hohlvene und dann in den Körperkreislauf gelangt. Der Anteil des absorbierten Arzneimittels, der diesem präsystemischen Stoffwechsel entgeht und intakt in den systemischen Kreislauf gelangt, wird als orale Bioverfügbarkeit (F) bezeichnet.
Das Extraktionsverhältnis der Leber bestimmt das Ausmaß des First-Pass-Metabolismus. Ein Medikament mit einem hohen Extraktionsverhältnis, wie Lidocain oder Propranolol, wird im ersten Durchgang weitgehend metabolisiert, was zu einer geringen oralen Bioverfügbarkeit führt. Ein Medikament mit einem niedrigen Extraktionsverhältnis, wie etwa Warfarin, durchläuft nur einen minimalen präsystemischen Metabolismus und seine Bioverfügbarkeit ist hoch. Arzneimittel mit Extraktionsverhältnissen zwischen 0,3 und 0,7 zeigen ein intermediäres Verhalten und ihre Bioverfügbarkeit kann durch Veränderungen des Leberblutflusses oder der Enzymaktivität beeinflusst werden.
Auswirkungen auf das orale Arzneimitteldesign
Der First-Pass-Metabolismus stellt eine erhebliche Herausforderung für die Entwicklung oraler Arzneimittel dar. Wenn ein Arzneimittel einem umfassenden präsystemischen Metabolismus unterliegt, muss die orale Dosis wesentlich höher sein als die intravenöse Dosis, um äquivalente Plasmakonzentrationen zu erreichen, andernfalls ist das Arzneimittel möglicherweise überhaupt nicht für die orale Verabreichung geeignet. Medizinische Chemiker begegnen dieser Herausforderung durch strukturelle Modifikationen, die die Stoffwechselstabilität erhöhen, wie z. B. die Einführung sterischer Hinderungen in der Nähe metabolisch anfälliger Stellen oder den Ersatz labiler funktioneller Gruppen durch stabilere Einheiten.
Strategien zur Umgehung des First-Pass-Metabolismus
Mehrere Verabreichungswege umgehen den Pfortaderkreislauf vollständig und vermeiden so den First-Pass-Metabolismus. Bei der sublingualen Verabreichung wird das Medikament unter die Zunge gelegt, wo es direkt in die Lingualvene aufgenommen wird, die in die obere Hohlvene abfließt und die Leber umgeht. Nitroglycerin wird gerade deshalb sublingual verabreicht, weil seine orale Bioverfügbarkeit ansonsten vernachlässigbar wäre. Bei der bukkalen Verabreichung wird in ähnlicher Weise die Wangenschleimhaut beansprucht, wobei das Arzneimittel in die Gesichtsvene aufgenommen wird.
Transdermale Verabreichung bietet einen weiteren Weg, der den First-Pass-Metabolismus vermeidet. Medikamente dringen in die Haut ein und gelangen direkt über das dermale Kapillarnetzwerk in den systemischen Kreislauf. Auf diesem Prinzip basieren transdermale Pflaster für die Fentanyl-, Nikotin- und Hormonersatztherapie. Rektale Verabreichung umgeht teilweise den First-Pass-Metabolismus, da die unteren Rektalvenen in den systemischen Kreislauf münden, während das obere Rektum in das Pfortadersystem mündet, wodurch die Bioverfügbarkeit rektaler Arzneimittel unterschiedlich und unvollständig ist.
Prodrugs
Eine geniale Strategie zur Bewältigung des First-Pass-Metabolismus ist der Prodrug-Ansatz. Ein Prodrug ist ein pharmakologisch inaktives Derivat eines Wirkstoffs, das nach der Verabreichung enzymatisch oder chemisch in die aktive Form umgewandelt werden soll. Prodrugs können die orale Bioverfügbarkeit verbessern, indem sie die Stoffwechselstabilität verbessern oder indem sie auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme abzielen, um die aktive Einheit freizusetzen. Enalapril beispielsweise ist ein Ester-Prodrug, das nach der Absorption zu Enalaprilat hydrolysiert wird; Die Prodrug-Form weist eine bessere orale Bioverfügbarkeit auf als der aktive Metabolit.
Klinische Implikationen
Der First-Pass-Metabolismus hat über die Bioverfügbarkeit hinaus wichtige klinische Konsequenzen. Medikamente, die einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus unterliegen, sind anfällig für Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und anderen Medikamenten, die die Magen-Darm-Motilität, den Blutfluss oder die Enzymaktivität verändern. Grapefruitsaft hemmt das intestinale CYP3A4, erhöht die Bioverfügbarkeit der betroffenen Arzneimittel und verursacht möglicherweise Toxizität. Lebererkrankungen, insbesondere Leberzirrhose, können den First-Pass-Metabolismus beeinträchtigen, was zu höheren systemischen Arzneimittelspiegeln und einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führt. Zigarettenrauchen induziert die CYP1A2-Aktivität, hat jedoch bei den meisten Arzneimitteln keinen direkten Einfluss auf den First-Pass-Metabolismus.
Ärzte müssen den First-Pass-Metabolismus berücksichtigen, wenn sie einen Verabreichungsweg, eine Dosis und die Vorhersage des Ausmaßes von Arzneimittelwechselwirkungen auswählen. Das Konzept untermauert auch die Begründung für alternative Verabreichungswege, wenn die orale Therapie unzureichend ist.
