Angeborene Stoffwechselstörungen sind genetisch bedingte Erkrankungen, die durch Defekte in Enzymen oder Transportproteinen verursacht werden und zur Anhäufung toxischer Substrate oder zum Mangel an essenziellen Produkten führen. Obwohl sie einzeln selten sind, betreffen sie insgesamt eine beträchtliche Anzahl von Kindern und erfordern eine schnelle Diagnose und Behandlung.

Phenylketonurie

Die Phenylketonurie wird durch einen Mangel an Phenylalaninhydroxylase verursacht, die Phenylalanin in Tyrosin umwandelt. Phenylalanin häuft sich an und wird in Phenylpyruvat und andere Metabolite umgewandelt, die für das sich entwickelnde Gehirn toxisch sind. Unbehandelte PKU führt zu schwerer geistiger Behinderung, Mikrozephalie, Krampfanfällen und verminderter Pigmentierung.

Das Neugeborenenscreening auf PKU ist in entwickelten Ländern universell. Eine Behandlung mit einer phenylalaninarmen Diät unter Verwendung spezieller medizinischer Nahrungen verhindert neurologische Schäden, wenn sie frühzeitig begonnen wird. Tyrosin wird bedingt essenziell und muss supplementiert werden. Tetrahydrobiopterin, der Cofaktor der Phenylalaninhydroxylase, ist bei einigen Patienten wirksam. Eine mütterliche PKU erfordert eine strenge metabolische Kontrolle während der Schwangerschaft, um fetale Schäden zu verhindern.

Ahornsirupkrankheit

MSUD resultiert aus einem Mangel an verzweigtkettiger alpha-Ketosäure-Dehydrogenase, dem Enzymkomplex, der Leucin, Isoleucin und Valin katabolisiert. Die verzweigtkettigen Aminosäuren und ihre entsprechenden alpha-Ketosäuren häufen sich an und verursachen den charakteristischen süßen Geruch von Ohrenschmalz und Urin, der der Krankheit ihren Namen gibt.

Die neonatale Präsentation umfasst Trinkschwäche, Lethargie und fortschreitende neurologische Verschlechterung. Ohne Behandlung treten Koma und Tod ein. Die Behandlung umfasst die diätetische Einschränkung von BCAA und eine sorgfältige metabolische Überwachung während interkurrenter Erkrankungen. Eine Lebertransplantation korrigiert den Stoffwechseldefekt durch Bereitstellung von Enzymaktivität.

Harnstoffzyklusstörungen

Harnstoffzyklusstörungen resultieren aus Defekten in einem der sechs Enzyme des Harnstoffzyklus. Der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel ist der häufigste und ist X-chromosomal. Defekte beeinträchtigen die Stickstoffausscheidung und verursachen eine Ammoniakakkumulation. Hyperammonämie in der Neugeborenenperiode verursacht Lethargie, Erbrechen, Hirnödem und Koma.

Die Behandlung umfasst Proteinrestriktion, Arginin-Supplementierung, stickstoffbindende Medikamente wie Natriumphenylbutyrat, die alternative Wege für die Ausscheidung von Stickstoffabfällen bieten, und Hämodialyse bei akuten hyperammonämischen Krisen. Eine Lebertransplantation ist kurativ.

Glykogenspeicherkrankheiten

GSD resultieren aus Defekten in Enzymen des Glykogenstoffwechsels, die eine abnormale Glykogenakkumulation verursachen. Der Morbus von Gierke durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel verursacht schwere Nüchternhypoglykämie, Laktatazidose, Hyperurikämie und Hyperlipidämie. Die Behandlung umfasst ungekochte Maisstärke, um eine anhaltende Glukosefreisetzung zu gewährleisten.

Der Morbus Pompe durch sauren alpha-Glucosidase-Mangel verursacht Glykogenakkumulation in Lysosomen, die hauptsächlich Herz- und Skelettmuskulatur betrifft. Die infantile Form präsentiert sich mit Kardiomyopathie und frühem Tod. Eine Enzymersatztherapie mit rekombinanter Alglucosidase alfa verbessert die Ergebnisse.

Lysosomale Speicherkrankheiten

LSD resultieren aus Mangelzuständen lysosomaler Hydrolasen, die zur Akkumulation von nicht abgebauten Substraten führen. Der Morbus Gaucher, die häufigste Form, resultiert aus einem Glukozerebrosidase-Mangel und verursacht die Akkumulation von Glukozerebrosid in Makrophagen. Hepatosplenomegalie, Knochenschmerzen und Zytopenien sind typisch. Enzymersatztherapie und Substratreduktionstherapie sind verfügbar.

Der Morbus Tay-Sachs durch Hexosaminidase-A-Mangel verursacht die Akkumulation von GM2-Gangliosid, hauptsächlich in Neuronen. Die infantile Form präsentiert sich mit Entwicklungsrückgang, kirschrotem Makulafleck und Blindheit mit Tod bis zum Alter von 4 Jahren. Es gibt keine wirksame Behandlung. Das Trägerscreening in Hochrisikopopulationen hat die Inzidenz reduziert.

Mitochondriale Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen betreffen die oxidative Phosphorylierung und werden durch Mutationen in mitochondrialer oder nukleärer DNA verursacht. Sie betreffen Gewebe mit hohem Energiebedarf, insbesondere Gehirn und Muskulatur. MELAS präsentiert sich mit mitochondrialer Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden. Das Leigh-Syndrom verursacht eine subakute nekrotisierende Enzephalopathie. Die Diagnose umfasst eine Muskelbiopsie mit Nachweis von RRF und biochemischer Analyse der Atmungskettenkomplexe.

Neugeborenenscreening

Das erweiterte Neugeborenenscreening mittels Tandem-Massenspektrometrie erkennt viele IEM aus getrockneten Blutstropfen. Acylcarnitin-Profile identifizieren Fettsäureoxidationsstörungen und organische Azidämien. Aminosäureprofile identifizieren Aminoazidopathien. Die Früherkennung ermöglicht eine präsymptomatische Behandlung und verbessert die Ergebnisse für viele Störungen dramatisch.

Behandlungsprinzipien

Behandlungsstrategien umfassen Substratrestriktion, wie die phenylalaninarme Diät bei PKU. Die Produktsupplementierung ersetzt fehlende Verbindungen, wie Schilddrüsenhormon bei angeborener Hypothyreose. Die Cofaktor-Supplementierung verbessert die verbleibende Enzymaktivität. Die Enzymersatztherapie liefert rekombinantes Enzym für lysosomale Speicherkrankheiten. Die Substratreduktionstherapie hemmt die Synthese sich anhäufender Substrate. Die Lebertransplantation bietet funktionelle Enzymaktivität für einige leberbasierte Störungen.