Les erreurs innées du métabolisme sont des troubles génétiques causés par des défauts d’enzymes ou de protéines de transport, entraînant l’accumulation de substrats toxiques ou un déficit en produits essentiels. Bien qu’individuellement rares, elles affectent collectivement un nombre significatif d’enfants et nécessitent un diagnostic et un traitement rapides.

Phénylcétonurie

La phénylcétonurie est causée par un déficit en phénylalanine hydroxylase, qui convertit la phénylalanine en tyrosine. La phénylalanine s’accumule et est convertie en phénylpyruvate et d’autres métabolites toxiques pour le cerveau en développement. La PCU non traitée provoque une déficience intellectuelle sévère, une microcéphalie, des convulsions et une pigmentation réduite.

Le dépistage néonatal de la PCU est universel dans les pays développés. Le traitement par un régime pauvre en phénylalanine, utilisant des préparations médicales spéciales, prévient les dommages neurologiques s’il est commencé tôt. La tyrosine devient conditionnellement essentielle et doit être supplémentée. La tétrahydrobioptérine, le cofacteur de la phénylalanine hydroxylase, est efficace chez certains patients. La PCU maternelle nécessite un contrôle métabolique strict pendant la grossesse pour prévenir les dommages fœtaux.

Leucinose

La leucinose résulte d’un déficit en déshydrogénase des alpha-cétoacides ramifiés, le complexe enzymatique qui catabolise la leucine, l’isoleucine et la valine. Les acides aminés ramifiés et leurs alpha-cétoacides correspondants s’accumulent, provoquant l’odeur sucrée caractéristique dans le cérumen et l’urine qui donne son nom à la maladie.

La présentation néonatale comprend une mauvaise alimentation, une léthargie et une détérioration neurologique progressive. Sans traitement, le coma et la mort surviennent. Le traitement implique une restriction alimentaire des BCAA et une surveillance métabolique attentive pendant les maladies intercurrentes. La transplantation hépatique corrige le défaut métabolique en fournissant l’activité enzymatique.

Troubles du cycle de l’urée

Les troubles du cycle de l’urée résultent de défauts de l’une des six enzymes du cycle de l’urée. Le déficit en ornithine transcarbamylase est le plus courant et est lié à l’X. Les défauts altèrent l’élimination de l’azote, provoquant une accumulation d’ammoniac. L’hyperammoniémie en période néonatale provoque une léthargie, des vomissements, un œdème cérébral et le coma.

Le traitement comprend la restriction protéique, la supplémentation en arginine, des médicaments capteurs d’azote tels que le phénylbutyrate de sodium qui fournissent des voies alternatives pour l’excrétion de l’azote, et l’hémodialyse pour les crises hyperammoniémiques aiguës. La transplantation hépatique est curative.

Maladies de stockage du glycogène

Les GSD résultent de défauts des enzymes du métabolisme du glycogène, provoquant une accumulation anormale de glycogène. La maladie de Von Gierke due à un déficit en glucose-6-phosphatase provoque une hypoglycémie sévère à jeun, une acidose lactique, une hyperuricémie et une hyperlipidémie. Le traitement comprend de l’amidon de maïs non cuit pour fournir une libération soutenue de glucose.

La maladie de Pompe due à un déficit en alpha-glucosidase acide provoque une accumulation de glycogène dans les lysosomes, affectant principalement les muscles cardiaque et squelettique. La forme infantile se présente avec une cardiomyopathie et un décès précoce. L’enzymothérapie substitutive par l’alglucosidase alfa recombinante améliore les résultats.

Maladies de stockage lysosomales

Les LSD résultent de déficits en hydrolases lysosomales, provoquant l’accumulation de substrats non dégradés. La maladie de Gaucher, la plus courante, résulte d’un déficit en glucocérébrosidase, provoquant l’accumulation de glucocérébroside dans les macrophages. L’hépatosplénomégalie, les douleurs osseuses et les cytopénies sont typiques. L’enzymothérapie substitutive et la thérapie de réduction du substrat sont disponibles.

La maladie de Tay-Sachs due à un déficit en hexosaminidase A provoque une accumulation de ganglioside GM2, principalement dans les neurones. La forme infantile se présente avec une régression développementale, une tache rouge cerise maculaire et la cécité, avec décès avant l’âge de 4 ans. Aucun traitement efficace n’existe. Le dépistage des porteurs dans les populations à haut risque a réduit l’incidence.

Troubles mitochondriaux

Les troubles mitochondriaux affectent la phosphorylation oxydative, causés par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire. Ils affectent les tissus à forte demande énergétique, particulièrement le cerveau et le muscle. Le MELAS se présente avec une encéphalopathie mitochondriale, une acidose lactique et des épisodes de type accident vasculaire cérébral. Le syndrome de Leigh provoque une encéphalopathie nécrosante subaiguë. Le diagnostic implique une biopsie musculaire montrant des fibres rouges déchiquetées et une analyse biochimique des complexes de la chaîne respiratoire.

Dépistage néonatal

Le dépistage néonatal élargi utilisant la spectrométrie de masse en tandem détecte de nombreux IEM à partir de taches de sang séché. Les profils d’acylcarnitines identifient les troubles de l’oxydation des acides gras et les acidémies organiques. Les profils d’acides aminés identifient les aminoacidopathies. La détection précoce permet un traitement présymptomatique, améliorant considérablement les résultats pour de nombreux troubles.

Principes de traitement

Les stratégies de traitement comprennent la restriction du substrat, comme le régime pauvre en phénylalanine pour la PCU. La supplémentation en produit remplace les composés manquants, comme l’hormone thyroïdienne dans l’hypothyroïdie congénitale. La supplémentation en cofacteur améliore l’activité enzymatique résiduelle. L’enzymothérapie substitutive délivre l’enzyme recombinante pour les maladies de stockage lysosomales. La thérapie de réduction du substrat inhibe la synthèse des substrats accumulés. La transplantation hépatique fournit une activité enzymatique fonctionnelle pour certains troubles hépatiques.