Los errores innatos del metabolismo son trastornos genéticos causados por defectos en enzimas o proteínas transportadoras, que llevan a la acumulación de sustratos tóxicos o deficiencia de productos esenciales. Aunque individualmente son raros, colectivamente afectan a un número significativo de niños y requieren diagnóstico y tratamiento rápidos.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria es causada por la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, que convierte la fenilalanina en tirosina. La fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato y otros metabolitos que son tóxicos para el cerebro en desarrollo. La PKU no tratada causa discapacidad intelectual severa, microcefalia, convulsiones y pigmentación reducida.
El cribado neonatal para PKU es universal en los países desarrollados. El tratamiento con una dieta restringida en fenilalanina, usando fórmulas médicas especiales, previene el daño neurológico si se inicia temprano. La tirosina se vuelve condicionalmente esencial y debe suplementarse. La tetrahidrobiopterina, el cofactor de la fenilalanina hidroxilasa, es efectiva en algunos pacientes. La PKU materna requiere un control metabólico estricto durante el embarazo para prevenir daño fetal.
Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce
La MSUD resulta de la deficiencia del complejo de alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada, que cataboliza leucina, isoleucina y valina. Los aminoácidos de cadena ramificada y sus correspondientes alfa-cetoácidos se acumulan, causando el olor dulce característico en el cerumen y la orina que da nombre a la enfermedad.
La presentación neonatal incluye mala alimentación, letargo y deterioro neurológico progresivo. Sin tratamiento, ocurren coma y muerte. El tratamiento implica restricción dietética de BCAA y monitoreo metabólico cuidadoso durante enfermedades intercurrentes. El trasplante hepático corrige el defecto metabólico al proporcionar actividad enzimática.
Trastornos del Ciclo de la Urea
Los trastornos del ciclo de la urea resultan de defectos en cualquiera de las seis enzimas del ciclo de la urea. La deficiencia de ornitina transcarbamilasa es la más común y está ligada al X. Los defectos afectan la eliminación de nitrógeno, causando acumulación de amoníaco. La hiperamonemia en el período neonatal causa letargo, vómitos, edema cerebral y coma.
El tratamiento incluye restricción de proteínas, suplementación con arginina, fármacos captadores de nitrógeno como el fenilbutirato de sodio que proporcionan rutas alternativas para la excreción de nitrógeno de desecho, y hemodiálisis para crisis hiperamonémicas agudas. El trasplante hepático es curativo.
Enfermedades de Almacenamiento de Glucógeno
Las GSD resultan de defectos en las enzimas del metabolismo del glucógeno, causando acumulación anormal de glucógeno. La enfermedad de Von Gierke por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa causa hipoglucemia severa en ayuno, acidosis láctica, hiperuricemia e hiperlipidemia. El tratamiento incluye almidón de maíz sin cocinar para proporcionar liberación sostenida de glucosa.
La enfermedad de Pompe por deficiencia de alfa-glucosidasa ácida causa acumulación de glucógeno en lisosomas, afectando principalmente el músculo cardíaco y esquelético. La forma infantil se presenta con miocardiopatía y muerte temprana. La terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa recombinante mejora los resultados.
Enfermedades de Almacenamiento Lisosomal
Las LSD resultan de deficiencias de hidrolasas lisosomales, causando acumulación de sustratos no degradados. La enfermedad de Gaucher, la más común, resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa, causando acumulación de glucocerebrósido en macrófagos. La hepatosplenomegalia, el dolor óseo y las citopenias son típicos. La terapia de reemplazo enzimático y la terapia de reducción de sustrato están disponibles.
La enfermedad de Tay-Sachs por deficiencia de hexosaminidasa A causa acumulación de gangliósido GM2, principalmente en neuronas. La forma infantil se presenta con regresión del desarrollo, mancha macular rojo-cereza y ceguera, con muerte a los 4 años. No existe un tratamiento efectivo. El cribado de portadores en poblaciones de alto riesgo ha reducido la incidencia.
Trastornos Mitocondriales
Los trastornos mitocondriales afectan la fosforilación oxidativa, causados por mutaciones en el ADN mitocondrial o nuclear. Afectan tejidos con altas demandas energéticas, particularmente el cerebro y el músculo. MELAS se presenta con encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares. El síndrome de Leigh causa encefalopatía necrotizante subaguda. El diagnóstico implica biopsia muscular que muestra fibras rojas rasgadas y análisis bioquímico de los complejos de la cadena respiratoria.
Cribado Neonatal
El cribado neonatal expandido mediante espectrometría de masas en tándem detecta muchos EIM a partir de gotas de sangre seca. Los perfiles de acilcarnitinas identifican trastornos de oxidación de ácidos grasos y acidemias orgánicas. Los perfiles de aminoácidos identifican aminoacidopatías. La detección temprana permite el tratamiento presintomático, mejorando drásticamente los resultados para muchos trastornos.
Principios de Tratamiento
Las estrategias de tratamiento incluyen restricción de sustrato, como la dieta baja en fenilalanina para PKU. La suplementación del producto reemplaza compuestos faltantes, como con hormona tiroidea en el hipotiroidismo congénito. La suplementación con cofactores mejora la actividad enzimática residual. La terapia de reemplazo enzimático administra enzima recombinante para enfermedades de almacenamiento lisosomal. La terapia de reducción de sustrato inhibe la síntesis de sustratos acumulados. El trasplante hepático proporciona actividad enzimática funcional para algunos trastornos hepáticos.
