Kelainan bawaan metabolisme adalah gangguan genetik yang disebabkan oleh defek pada enzim atau protein transpor, menyebabkan akumulasi substrat toksik atau defisiensi produk esensial. Meskipun jarang secara individual, mereka secara kolektif memengaruhi sejumlah besar anak-anak dan memerlukan diagnosis dan pengobatan segera.
Fenilketonuria
Fenilketonuria disebabkan oleh defisiensi fenilalanin hidroksilase, yang mengubah fenilalanin menjadi tirosin. Fenilalanin terakumulasi dan diubah menjadi fenilpiruvat dan metabolit lain yang toksik bagi otak yang sedang berkembang. PKU yang tidak diobati menyebabkan disabilitas intelektual berat, mikrosefali, kejang, dan pigmentasi berkurang.
Skrining bayi baru lahir untuk PKU bersifat universal di negara maju. Pengobatan dengan diet rendah fenilalanin, menggunakan formula medis khusus, mencegah kerusakan neurologis jika dimulai sejak dini. Tirosin menjadi esensial bersyarat dan harus disuplementasi. Tetrahidrobiopterin, kofaktor untuk fenilalanin hidroksilase, efektif pada beberapa pasien. PKU ibu memerlukan kontrol metabolik ketat selama kehamilan untuk mencegah kerusakan janin.
Penyakit Urine Sirup Maple
MSUD akibat defisiensi dehidrogenase asam alfa-keto rantai cabang, kompleks enzim yang mengkatabolisme leusin, isoleusin, dan valin. Asam amino rantai cabang dan asam alfa-keto yang sesuai terakumulasi, menyebabkan bau manis khas di serumen dan urine yang memberi nama penyakit ini.
Presentasi neonatal meliputi kesulitan makan, lesu, dan kerusakan neurologis progresif. Tanpa pengobatan, koma dan kematian terjadi. Pengobatan melibatkan pembatasan diet BCAA dan pemantauan metabolik yang cermat selama sakit interkuren. Transplantasi hati memperbaiki defek metabolisme dengan menyediakan aktivitas enzim.
Gangguan Siklus Urea
Gangguan siklus urea akibat defek pada salah satu dari enam enzim siklus urea. Defisiensi ornitin transkarbamoilase adalah yang paling umum dan terkait-X. Defek mengganggu pembuangan nitrogen, menyebabkan akumulasi amonia. Hiperamonemia pada periode neonatal menyebabkan lesu, muntah, edema serebral, dan koma.
Pengobatan meliputi pembatasan protein, suplementasi arginin, obat pengikat nitrogen seperti natrium fenilbutirat yang menyediakan jalur alternatif untuk ekskresi nitrogen limbah, dan hemodialisis untuk krisis hiperamonemia akut. Transplantasi hati bersifat kuratif.
Penyakit Penyimpanan Glikogen
GSD akibat defek pada enzim metabolisme glikogen, menyebabkan akumulasi glikogen abnormal. Penyakit Von Gierke akibat defisiensi glukosa-6-fosfatase menyebabkan hipoglikemia puasa berat, asidosis laktat, hiperurisemia, dan hiperlipidemia. Pengobatan meliputi tepung jagung mentah untuk memberikan pelepasan glukosa berkelanjutan.
Penyakit Pompe akibat defisiensi asam alfa-glukosidase menyebabkan akumulasi glikogen di lisosom, terutama memengaruhi otot jantung dan rangka. Bentuk infantil hadir dengan kardiomiopati dan kematian dini. Terapi penggantian enzim dengan alglukosidase alfa rekombinan meningkatkan hasil.
Penyakit Penyimpanan Lisosom
LSD akibat defisiensi hidrolase lisosom, menyebabkan akumulasi substrat yang tidak terdegradasi. Penyakit Gaucher, yang paling umum, akibat defisiensi glukoserebrosidase, menyebabkan akumulasi glukoserebrosida di makrofag. Hepatosplenomegali, nyeri tulang, dan sitopenia adalah tipikal. Terapi penggantian enzim dan terapi reduksi substrat tersedia.
Penyakit Tay-Sachs akibat defisiensi heksosaminidase A menyebabkan akumulasi gangliosida GM2, terutama di neuron. Bentuk infantil hadir dengan regresi perkembangan, bintik merah ceri makula, dan kebutaan, dengan kematian pada usia 4 tahun. Tidak ada pengobatan efektif. Skrining pembawa pada populasi berisiko tinggi telah mengurangi insidensi.
Gangguan Mitokondria
Gangguan mitokondria memengaruhi fosforilasi oksidatif, disebabkan oleh mutasi pada DNA mitokondria atau nukleus. Mereka memengaruhi jaringan dengan kebutuhan energi tinggi, terutama otak dan otot. MELAS hadir dengan ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan episode mirip stroke. Sindrom Leigh menyebabkan ensefalopati nekrotikan subakut. Diagnosis melibatkan biopsi otot yang menunjukkan serat merah ragged dan analisis biokimia kompleks rantai pernapasan.
Skrining Bayi Baru Lahir
Skrining bayi baru lahir diperluas menggunakan spektrometri massa tandem mendeteksi banyak IEM dari bercak darah kering. Profil asilkarnitin mengidentifikasi gangguan oksidasi asam lemak dan asidemia organik. Profil asam amino mengidentifikasi aminoasidopati. Deteksi dini memungkinkan pengobatan presimtomatik, secara dramatis meningkatkan hasil untuk banyak gangguan.
Prinsip Pengobatan
Strategi pengobatan meliputi pembatasan substrat, seperti diet rendah fenilalanin untuk PKU. Suplementasi produk menggantikan senyawa yang hilang, seperti dengan hormon tiroid pada hipotiroidisme kongenital. Suplementasi kofaktor meningkatkan aktivitas enzim sisa. Terapi penggantian enzim memberikan enzim rekombinan untuk penyakit penyimpanan lisosom. Terapi reduksi substrat menghambat sintesis substrat yang terakumulasi. Transplantasi hati menyediakan aktivitas enzim fungsional untuk beberapa gangguan berbasis hati.
