IHC-Biomarker verbinden Pathologie und Therapie. Vorhersagemarker identifizieren Patienten, die wahrscheinlich auf bestimmte Behandlungen ansprechen – sie wählen die Therapie aus. Prognostische Marker korrelieren unabhängig von der Behandlung mit dem Patientenergebnis (Überleben, Rezidiv) – sie beeinflussen die Prognose. Viele Marker erfüllen beide Rollen.
Hormonrezeptoren bei Brustkrebs
Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) sind die wichtigsten prädiktiven Marker bei Brustkrebs. ER-positive Tumoren sprechen auf eine endokrine Therapie (Tamoxifen, Aromatasehemmer) an. ER wird durch den Allred-Score oder H-Score bewertet, der Intensität (0-3) und Prozentsatz positiver Kerne kombiniert. ASCO/CAP-Richtlinien definieren ER-Positivität als ≥1 % Kernfärbung in invasiven Tumorzellen. PR fügt unabhängige prognostische Informationen hinzu und sagt das Ansprechen auf eine kombinierte endokrine Therapie voraus.
HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) ist sowohl prognostisch (HER2-Amplifikation korreliert mit aggressivem Verhalten) als auch prädiktiv (HER2-zielgerichtete Therapien – Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1). HER2 IHC wird mit 0–3+ bewertet: 0/1+ ist negativ, 2+ ist nicht eindeutig (erfordert FISH-Bestätigung), 3+ ist positiv (gleichmäßige, intensive Membranfärbung in >10 % der Zellen). Die ASCO/CAP-Richtlinien von 2018 erfordern, dass mindestens 3 Fälle eine vollständige, umlaufende Membranfärbung mit hoher Intensität aufweisen.
PD-L1 bei mehreren Krebsarten
Die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) sagt die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab) voraus. PD-L1 IHC verwendet verschiedene begleitende Diagnosetests für verschiedene Medikamente und Tumortypen: 22C3-Test (Dako) für Pembrolizumab bei Lungenkrebs; 28-8 für Nivolumab; SP142 für Atezolizumab bei dreifach negativem Brustkrebs und Urothelkarzinom; SP263 für Durvalumab. Die Bewertung variiert je nach Tumortyp: Tumoranteilsbewertung (TPS, % der positiven Tumorzellen) für Lungenkrebs, kombinierte positive Bewertung (CPS, einschließlich Immunzellen) für Magen- und Gebärmutterhalskrebs und Tumorflächenpositivität für Urothelkarzinome.
Fehlpaarungsreparaturproteine
MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 IHC erkennt eine defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR), die die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren unabhängig vom Tumortyp vorhersagt (Pembrolizumab ist von der FDA für alle dMMR-soliden Tumoren zugelassen). Der Verlust der nuklearen Expression eines oder mehrerer MMR-Proteine weist auf dMMR hin. Der Verlust von MLH1 ist häufig auf Promotormethylierung zurückzuführen (sporadisch), während der Verlust von MSH2 häufiger keimbahnbedingt ist (Lynch-Syndrom). In Kombination mit Mikrosatelliteninstabilitätstests durch PCR ist dMMR IHC die Standard-Screeningmethode für das Lynch-Syndrom bei Darm- und Endometriumkarzinomen.
Ki-67-Proliferationsindex
Ki-67 (MIB-1-Klon) markiert alle aktiven Phasen des Zellzyklus (G1, S, G2, M), aber keine ruhenden (G0) Zellen. Der Ki-67-Index wird als Prozentsatz positiver Tumorkerne im Bereich mit der höchsten Proliferation (Hot Spot) angegeben. Es ist prognostisch bei Brustkrebs (Unterscheidung von Luminal-A- und Luminal-B-Subtypen), neuroendokrinen Tumoren (Grading) und Lymphomen. Die Standardisierung der Zählmethoden (manuelle vs. digitale Bildanalyse, Hot-Spot- vs. Durchschnittszählung) bleibt eine Herausforderung.
Zusätzliche prädiktive Marker
ALK IHC identifiziert ALK-umgelagerten nichtkleinzelligen Lungenkrebs und sagt die Reaktion auf ALK-Inhibitoren (Crizotinib, Alectinib) voraus. ROS1 IHC sucht nach ROS1-Umlagerungen. BRAF V600E mutationsspezifischer IHC (VE1-Klon) erkennt die häufigste BRAF-Mutation bei Melanomen, Darmkrebs und papillärem Schilddrüsenkrebs. Die Expression von C-KIT (CD117) in GIST sagt die Reaktion auf Imatinibmesylat voraus. EGFR IHC wird nicht zur Vorhersage des EGFR-Mutationsstatus bei Lungenkrebs empfohlen – Mutationstests mit molekularen Methoden sind erforderlich.
Qualität und Standardisierung
Prädiktive IHC erfordert eine strenge Qualitätssicherung. Jeder Assay muss anhand einer Goldstandardmethode (FISH, Sequenzierung) mit definierter Sensitivität und Spezifität validiert werden. Die Teilnahme an der externen Qualitätsbewertung (EQA) ist für Labore, die prädiktive IHC durchführen, obligatorisch. Zielvorgaben für die Durchlaufzeit sind von entscheidender Bedeutung – prädiktive Markerergebnisse müssen innerhalb von 7 bis 10 Arbeitstagen vorliegen, um eine Verzögerung der Behandlungsentscheidungen zu vermeiden.
