La inmunoterapia contra el cáncer ha revolucionado la oncología al activar el propio sistema inmunitario del paciente para reconocer y eliminar las células cancerosas, produciendo respuestas duraderas en tumores malignos que previamente eran refractarios al tratamiento. A diferencia de los enfoques citotóxicos directos o dirigidos, la inmunoterapia aprovecha la especificidad, la adaptabilidad y la memoria del sistema inmunitario para lograr un control tumoral sostenido.
¿Qué es la inmunoterapia contra el cáncer?
La inmunoterapia contra el cáncer abarca diversas estrategias que incluyen inhibidores de puntos de control inmunológico, terapias celulares, citoquinas y vacunas contra el cáncer. Estos enfoques comparten el objetivo de superar los mecanismos de evasión inmunitaria que permiten a los tumores escapar a la detección y destrucción por parte de las células T y otros efectores inmunitarios.
Clases y mecanismos de fármacos
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) bloquean los receptores inhibidores de las células T que los tumores explotan para suprimir la inmunidad antitumoral. Los anticuerpos anti-PD-1, incluidos pembrolizumab y nivolumab, bloquean el receptor de muerte programada 1, impidiendo su interacción con PD-L1 y PD-L2 en las células tumorales y las células presentadoras de antígenos. Los anticuerpos anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) bloquean el ligando directamente. Los anticuerpos anti-CTLA-4, como el ipilimumab, bloquean CTLA-4, un receptor inhibidor que regula la activación temprana de las células T en los ganglios linfáticos. El bloqueo de PD-1 y CTLA-4 tiene mecanismos complementarios y se combinan en algunos regímenes.
La terapia con células CAR-T implica extraer las células T de un paciente, modificarlas genéticamente para que expresen un receptor de antígeno quimérico dirigido a un antígeno asociado a un tumor (como el CD19 en las neoplasias malignas de células B) y reinfundirlas después de una quimioterapia linfodeplectora. Tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel se dirigen a CD19 y producen altas tasas de respuesta en la leucemia linfoblástica aguda de células B y el linfoma no Hodgkin en recaída o refractarios.
La terapia con citocinas utiliza proteínas de señalización inmunitaria recombinantes. Las dosis altas de interleucina-2 (IL-2) activan la proliferación de células T y de células asesinas naturales, produciendo respuestas duraderas en el melanoma metastásico y el carcinoma de células renales a costa de una toxicidad significativa. El interferón alfa tiene efectos inmunomoduladores y antiproliferativos utilizados en melanoma y neoplasias hematológicas.
Las vacunas contra el cáncer tienen como objetivo estimular las respuestas de las células T contra antígenos específicos de tumores o asociados a tumores. Sipuleucel-T es una vacuna autóloga de células dendríticas para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Se están investigando vacunas de neoantígenos dirigidas a mutaciones tumorales específicas de cada paciente.
Usos terapéuticos
Los inhibidores de PD-1 están aprobados para una gama cada vez mayor de cánceres, incluidos el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de células renales, el cáncer de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin y los tumores de cualquier origen con deficiencia en la reparación. Ipilimumab se usa en melanoma y en combinación con nivolumab para tumores múltiples. La terapia CAR-T actualmente se limita a neoplasias hematológicas.
Efectos adversos
Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (iraE) son el resultado de una activación inmunitaria no específica y pueden afectar cualquier sistema orgánico. Los irAE comunes incluyen dermatitis, colitis, hepatitis, neumonitis, tiroiditis e hipofisitis. Los IRAE graves pueden requerir la interrupción del tratamiento, altas dosis de corticosteroides y otros agentes inmunosupresores. La terapia CAR-T causa síndrome de liberación de citocinas (fiebre, hipotensión, disfunción multiorgánica) y neurotoxicidad que requiere tratamiento especializado.
Consideraciones clínicas clave
Los biomarcadores que incluyen la expresión de PD-L1, la carga mutacional tumoral y la inestabilidad de los microsatélites predicen la respuesta a los ICI. La pseudoprogresión (aumento transitorio del tumor antes de la respuesta) puede complicar la evaluación radiológica. Los irAE pueden ocurrir en cualquier momento durante o después del tratamiento y requieren un reconocimiento y tratamiento rápidos. La terapia CAR-T está limitada a centros especializados debido a los requisitos de manejo de la toxicidad aguda.
Conclusión
La inmunoterapia contra el cáncer ha establecido un nuevo pilar del tratamiento del cáncer, ofreciendo remisiones duraderas para pacientes con cánceres avanzados que antes se consideraban incurables. Las investigaciones en curso tienen como objetivo ampliar los beneficios a más pacientes mediante estrategias combinadas, objetivos novedosos y una mejor gestión de la toxicidad relacionada con el sistema inmunológico.
