La regulación génica controla cuándo, dónde y cuánto se expresa un gen mediante la acción combinada de factores de transcripción, modificaciones de la cromatina y ARN no codificantes. La epigenética se refiere a cambios hereditarios en la expresión génica que ocurren sin cambios en la secuencia de ADN.
Regulación Génica en Procariotas
Los genes bacterianos a menudo se organizan en operones, grupos de genes transcritos como un solo ARNm policistrónico. El operón lac es el ejemplo clásico, que contiene genes para el metabolismo de la lactosa. Está controlado por dos sistemas regulatorios: el represor Lac, que bloquea la transcripción en ausencia de lactosa, y la represión catabólica, que requiere AMPc y CAP para la activación completa cuando la glucosa está ausente. La secuencia del operador entre el promotor y los genes estructurales une al represor, proporcionando regulación negativa. Este simple interruptor de encendido/apagado permite a las bacterias responder rápidamente a los cambios ambientales.
Factores de Transcripción Eucariotas
La regulación génica eucariota implica una interacción compleja de factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de ADN. Los factores de transcripción generales se ensamblan en el promotor central con la ARN polimerasa II, formando el complejo basal de transcripción. Los factores de transcripción específicos se unen a secuencias potenciadoras o silenciadoras, a menudo ubicadas lejos del promotor, e interactúan con el complejo basal a través de mediadores y coactivadores.
Los factores de transcripción contienen dominios de unión a ADN como los motivos hélice-giro-hélice, dedo de zinc, cremallera de leucina o hélice-bucle-hélice básico. También contienen dominios de activación que reclutan coactivadores y enzimas modificadoras de la cromatina. El control combinatorio, donde múltiples factores de transcripción deben unirse cooperativamente, permite patrones complejos de expresión génica a partir de un número limitado de proteínas reguladoras.
Cromatina y Regulación Génica
En eucariotas, el ADN está empaquetado en cromatina, que restringe el acceso a las secuencias reguladoras. Los complejos de remodelación de la cromatina como SWI/SNF usan la hidrólisis de ATP para deslizar, expulsar o reestructurar los nucleosomas, haciendo el ADN accesible. Las enzimas modificadoras de histonas alteran la estructura de la cromatina mediante modificaciones covalentes. Las histona acetiltransferasas acetilan residuos de lisina en las colas de las histonas, neutralizando su carga positiva y aflojando las interacciones histona-ADN. Las histona desacetilasas revierten esta modificación, promoviendo la compactación de la cromatina.
La hipótesis del código de histonas propone que patrones específicos de modificaciones de histonas determinan el estado de la cromatina y la actividad génica. La trimetilación de la histona H3 lisina 4 marca promotores activos, mientras que la trimetilación de H3 lisina 9 o H3 lisina 27 marca cromatina reprimida. La fosforilación, ubiquitinación y SUMOilación de histonas proporcionan capas regulatorias adicionales.
Metilación del ADN
La metilación del ADN ocurre en la posición 5 de la citosina en dinucleótidos CpG, catalizada por ADN metiltransferasas. Los patrones de metilación pueden analizarse mediante Southern blot usando enzimas de restricción sensibles a metilación. Las islas CpG cerca de los promotores de genes generalmente no están metiladas en genes activos. La metilación de las islas CpG del promotor se asocia con silenciamiento transcripcional y es importante para la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X. Los patrones de metilación del ADN se establecen durante el desarrollo y se mantienen a través de la división celular por la metiltransferasa de mantenimiento DNMT1. La metilación aberrante del ADN es común en el cáncer, donde los promotores de genes supresores de tumores se hipermetilan.
Herencia Epigenética
Las modificaciones epigenéticas pueden heredarse a través de las divisiones celulares. Durante la replicación del ADN, las modificaciones de histonas se restablecen en nuevos nucleosomas, y los patrones de metilación del ADN se copian mediante metiltransferasas de mantenimiento. Algunas marcas epigenéticas pueden incluso transmitirse entre generaciones. La impronta parental hace que ciertos genes se expresen solo del alelo materno o paterno, estableciéndose la impronta durante la gametogénesis y manteniéndose después de la fertilización. Trastornos como los síndromes de Prader-Willi y Angelman involucran regiones improntadas en el cromosoma 15.
Regulación por ARN No Codificantes
Los ARN pequeños regulan la expresión génica a múltiples niveles. Los microARN inhiben la traducción o promueven la degradación de ARNm diana. Los ARN de interacción con Piwi silencian elementos transponibles en la línea germinal. Los ARN largos no codificantes reclutan complejos modificadores de la cromatina a loci genómicos específicos. El ARNlnc XIST se extiende a lo largo del cromosoma X, reclutando complejos represivos de polycomb para silenciar un cromosoma X durante el desarrollo femenino.
Integración de Señales
La expresión génica integra señales de múltiples rutas. Los elementos de respuesta en los promotores de genes se unen a factores de transcripción activados por cascadas de señalización específicas. La proteína CREB responde a los niveles de AMPc, el receptor de glucocorticoides responde a la unión hormonal, y NF-kappaB responde a señales inflamatorias. La integración de señales permite que los genes respondan apropiadamente a señales ambientales y de desarrollo complejas, asegurando patrones precisos de expresión génica espacial y temporal. La tecnología CRISPR-Cas9 permite la modificación dirigida de genes para estudiar su regulación y función.
