El hemo es una porfirina que contiene hierro que sirve como grupo prostético para la hemoglobina, mioglobina, citocromos (que funcionan en la fosforilación oxidativa), catalasa y óxido nítrico sintasa. Su biosíntesis y degradación implican ocho pasos enzimáticos y están estrechamente regulados para mantener la homeostasis del hierro y prevenir la acumulación de intermediarios tóxicos.
Biosíntesis del Hemo
La síntesis del hemo comienza en las mitocondrias y continúa en el citoplasma antes de regresar a las mitocondrias para su finalización. La primera reacción condensa glicina con succinil-CoA para formar ácido aminolevulínico, catalizada por la ALA sintasa. Este es el paso limitante de la ruta, que requiere fosfato de piridoxal como cofactor. La ALA sintasa está regulada por el hemo mediante inhibición por retroalimentación y represión transcripcional. Existen dos isoformas: ALAS1 es la forma constitutiva, y ALAS2 es específica de eritrocitos.
El ALA se exporta al citoplasma, donde dos moléculas son condensadas por la ALA deshidratasa para formar porfobilinógeno. Esta enzima es inhibida por el plomo, contribuyendo a la anemia por intoxicación por plomo. Cuatro moléculas de PBG luego se unen mediante la porfobilinógeno desaminasa para formar un tetrapirrol lineal llamado hidroximetilbilano.
Formación de Uroporfirinógeno III
El hidroximetilbilano puede ciclizarse espontáneamente a uroporfirinógeno I, un isómero no utilizable, o convertirse al uroporfirinógeno III correcto por la uroporfirinógeno III sintasa. Esta enzima invierte uno de los anillos de pirrol, creando la estructura asimétrica característica de las porfirinas naturales. La deficiencia de esta enzima causa porfiria eritropoyética congénita.
El uroporfirinógeno III es descarboxilado a coproporfirinógeno III por la uroporfirinógeno descarboxilasa, que elimina los cuatro grupos carboxilo de las cadenas laterales de acetato. El coproporfirinógeno III entra en las mitocondrias, donde la coproporfirinógeno oxidasa convierte dos cadenas laterales de propionato en grupos vinilo, formando protoporfirinógeno IX.
Protoporfirina IX e Inserción de Hierro
La protoporfirinógeno oxidasa oxida el anillo de porfirinógeno a la protoporfirina IX totalmente conjugada, creando el color rojo característico. Esta enzima requiere oxígeno molecular y es inhibida por algunos herbicidas. Finalmente, la ferroquelatasa inserta hierro ferroso en el centro de la protoporfirina IX para formar hemo. El plomo también inhibe la ferroquelatasa, afectando la síntesis del hemo.
Regulación
La síntesis del hemo está regulada principalmente a nivel de la ALA sintasa por la concentración de hemo libre. El hemo inhibe la transcripción de ALAS1, desestabiliza el ARNm de ALAS1 y bloquea la importación mitocondrial de ALAS1. El hemo también induce la hemo oxigenasa, la primera enzima en la degradación del hemo, proporcionando una regulación coordinada de los niveles de hemo. En células eritroides, la disponibilidad de hierro es el principal regulador, con la traducción de ALAS2 controlada por elementos de respuesta a hierro y proteínas reguladoras de hierro.
Porfirias
Las porfirias son trastornos causados por defectos en las enzimas de biosíntesis del hemo, clasificadas como hepáticas o eritropoyéticas según el sitio principal de expresión de la enzima. La porfiria aguda intermitente resulta de la deficiencia de PBG desaminasa, causando acumulación de ALA y PBG. Los ataques agudos se presentan con dolor abdominal severo, síntomas neuropsiquiátricos y disfunción autonómica, a menudo desencadenados por fármacos que inducen enzimas CYP450 y agotan el hemo.
La porfiria cutánea tarda, causada por la deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa, es la porfiria más común. Se presenta con fragilidad cutánea, ampollas e hipertricosis en áreas expuestas al sol. El riesgo de carcinoma hepatocelular está aumentado. La protoporfiria eritropoyética, por deficiencia de ferroquelatasa, causa fotosensibilidad dolorosa sin ampollas.
Degradación del Hemo
La degradación del hemo ocurre principalmente en el sistema reticuloendotelial, particularmente el bazo y el hígado. La hemo oxigenasa, la enzima limitante, escinde el anillo de porfirina en el puente alfa-metino, produciendo biliverdina, hierro ferroso y monóxido de carbono. La HO es inducida por el propio hemo y por el estrés oxidativo. HO-1 es la isoforma inducible; HO-2 se expresa constitutivamente.
La biliverdina reductasa reduce la biliverdina a bilirrubina, un pigmento amarillo. La bilirrubina no conjugada es lipofílica y se transporta al hígado unida a albúmina. En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico por la UDP-glucuronosiltransferasa, produciendo bilirrubina diglucurónido hidrosoluble. La bilirrubina conjugada se secreta en la bilis y se transporta al intestino.
En el intestino, las beta-glucuronidasas bacterianas desconjugan la bilirrubina, y la bilirrubina resultante se reduce a urobilinógeno y estercobilinógeno, que dan a las heces su color marrón. Parte del urobilinógeno se reabsorbe y se excreta en la orina. La ictericia ocurre cuando la bilirrubina se acumula en la sangre, causando una decoloración amarilla de la piel y la esclerótica.
