La intoxicación por paracetamol (acetaminofén) es una de las causas más comunes de sobredosis de drogas en todo el mundo y la principal causa de insuficiencia hepática aguda en muchos países desarrollados. A pesar de su excelente perfil de seguridad en dosis terapéuticas, el paracetamol es altamente hepatotóxico en caso de sobredosis, y la amplia disponibilidad del fármaco hace que las sobredosis intencionales y no intencionales sean frecuentes. Comprender el mecanismo tóxico, aplicar herramientas adecuadas de evaluación de riesgos y administrar el antídoto específico de manera oportuna son esenciales para prevenir resultados graves.
La epidemiología de la intoxicación por paracetamol varía según la región, pero representa sistemáticamente una proporción sustancial de las hospitalizaciones relacionadas con la intoxicación y las derivaciones para trasplantes de hígado. En los Estados Unidos, el paracetamol está implicado en aproximadamente 50.000 visitas al departamento de urgencias, 25.000 hospitalizaciones y 500 muertes al año. La mayoría de los casos implican autointoxicación intencional, pero las sobredosis no intencionales (a menudo por el uso simultáneo de múltiples productos que contienen paracetamol) representan una minoría significativa y conllevan un mayor riesgo de resultados graves debido al retraso en la presentación.
Mecanismo tóxico se centra en la saturación de las vías metabólicas normales. En dosis terapéuticas, la mayoría del paracetamol sufre glucuronidación y sulfatación a metabolitos inofensivos, y solo aproximadamente el 5 por ciento se metaboliza por CYP2E1 y CYP3A4 al intermedio reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Normalmente, NAPQI se desintoxica rápidamente mediante conjugación con glutatión hepático. En caso de sobredosis, las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan, una fracción mayor de paracetamol se desvía hacia la producción de NAPQI y se agotan las reservas hepáticas de glutatión. Una vez que el glutatión cae por debajo de aproximadamente el 30 por ciento de lo normal, NAPQI se acumula y se une covalentemente a las proteínas celulares, lo que desencadena disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y necrosis hepática centrolobulillar.
Las fases clínicas siguen un patrón temporal característico. La Fase I (30 minutos a 24 horas después de la ingestión) suele ser asintomática o estar asociada con síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, diaforesis y palidez. Fase II (24 a 72 horas) marca el inicio de la lesión hepática, con dolor en el cuadrante superior derecho, elevación de las transaminasas y prolongación del tiempo de protrombina. Fase III (72 a 96 horas) representa el pico de necrosis hepática, con insuficiencia hepática fulminante caracterizada por ictericia, coagulopatía, encefalopatía hepática, edema cerebral e insuficiencia orgánica multisistémica. Fase IV (4 días a 2 semanas) es la fase de recuperación en pacientes que sobreviven, con resolución gradual de la disfunción hepática y regeneración del tejido hepático.
La evaluación comienza con el establecimiento del momento y la dosis de ingestión, que deben considerarse poco confiables y asumir el peor de los casos. El nomograma de Rumack-Matthew se utiliza para estratificar el riesgo y guiar las decisiones de tratamiento después de la ingestión aguda y en un solo momento de paracetamol de liberación inmediata. El nomograma representa la concentración sérica de paracetamol frente al tiempo transcurrido desde la ingestión. Una concentración por encima de la línea de tratamiento, que comienza en 150 mcg por ml a las 4 horas y disminuye exponencialmente, indica un riesgo de hepatotoxicidad y la necesidad de terapia con N-acetilcisteína. El nomograma no se puede utilizar para formulaciones de liberación sostenida, ingestiones escalonadas durante más de 24 horas o casos en los que se desconoce el momento de la ingestión.
El tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) es el antídoto específico y reduce drásticamente el riesgo de hepatotoxicidad y muerte cuando se administra tempranamente. El protocolo estándar implica una dosis de carga de 150 mg por kg infundida durante 60 minutos, seguida de 50 mg por kg durante 4 horas y luego 100 mg por kg durante 16 horas. En algunos centros también se utiliza un protocolo alternativo de 20 horas. La NAC es más eficaz cuando se inicia dentro de las 8 a 10 horas posteriores a la ingestión, después de lo cual la eficacia disminuye progresivamente. Sin embargo, la NAC aún debe administrarse más allá de esta ventana en pacientes con lesión hepática establecida, ya que proporciona beneficios independientemente de la intervención temprana. Los efectos adversos de la NAC incluyen reacciones anafilactoides, más comúnmente durante la infusión de la dosis de carga, que pueden controlarse disminuyendo temporalmente la velocidad de infusión y administrando antihistamínicos.
Los factores de pronóstico para resultados graves incluyen la dosis ingerida, el tiempo transcurrido antes del inicio de la NAC, el grado de elevación de las transaminasas, la gravedad de la coagulopatía, el desarrollo de acidosis metabólica y la presencia de encefalopatía hepática. Los criterios del King’s College ayudan a identificar a los pacientes que pueden requerir un trasplante de hígado. Las estrategias de prevención incluyen limitar la dosis máxima diaria a 4 gramos para adultos (3 gramos en poblaciones de mayor riesgo), educación sobre la presencia de paracetamol en productos combinados, envases de dosis unitarias y la implementación de restricciones en el tamaño de los envases en algunos países.
