La toxicidad pulmonar abarca una amplia gama de efectos respiratorios adversos inducidos por medicamentos, que van desde broncoespasmo leve hasta neumonitis potencialmente mortal y fibrosis pulmonar irreversible. Los pulmones están continuamente expuestos a agentes transmitidos por la sangre y, en el caso de los medicamentos inhalados, directamente a altas concentraciones de la sustancia causante. La capacidad regenerativa limitada del epitelio alveolar y la delicada estructura de la interfaz alveolar-capilar hacen que los pulmones sean susceptibles a lesiones que pueden progresar rápidamente y conllevar una morbilidad y mortalidad sustanciales.
Los mecanismos de lesión incluyen citotoxicidad directa, estrés oxidativo, inflamación inmunomediada y alteración del surfactante pulmonar. La citotoxicidad directa daña las células epiteliales alveolares y las células endoteliales capilares, lo que provoca un aumento de la permeabilidad y la inflamación intersticial. El estrés oxidativo resulta de la generación de especies reactivas de oxígeno que superan las defensas antioxidantes. Los mecanismos inmunomediados implican el reclutamiento de células inflamatorias y la liberación de citoquinas profibróticas que impulsan la deposición de colágeno y la distorsión arquitectónica del parénquima pulmonar. Algunos agentes producen lesiones a través de múltiples vías, mientras que otros tienen mecanismos muy específicos.
Bleomicina, un agente quimioterapéutico utilizado en linfomas y tumores de células germinales, es la causa prototípica de fibrosis pulmonar inducida por fármacos. El mecanismo implica daño al ADN inducido por la bleomicina en las células pulmonares, que tienen niveles relativamente bajos de la enzima inactivadora bleomicina hidrolasa. La toxicidad pulmonar ocurre en aproximadamente del 10 al 25 por ciento de los pacientes tratados y depende de la dosis, siendo las dosis acumuladas superiores a 400 a 450 unidades las que conllevan el mayor riesgo. Los factores de riesgo incluyen edad avanzada, enfermedad pulmonar preexistente, insuficiencia renal, altas concentraciones de oxígeno inspirado y radiación torácica concurrente. La presentación varía desde una neumonitis temprana con tos, fiebre e infiltrados hasta una fase fibrótica tardía que puede progresar incluso después de la interrupción del fármaco.
La amiodarona, un agente antiarrítmico de clase III, causa toxicidad pulmonar en hasta el 10 por ciento de los pacientes, lo que la convierte en una de las causas más comunes de enfermedad pulmonar inducida por fármacos no relacionadas con la quimioterapia. El fármaco se acumula en el tejido pulmonar debido a su larga vida media y sus propiedades lipófilas, donde desencadena la acumulación de fosfolípidos y lesión inflamatoria. La presentación es insidiosa, con disnea progresiva, tos no productiva, pérdida de peso e infiltrados intersticiales bilaterales en las imágenes. El riesgo está relacionado con la dosis acumulada y es mayor con dosis diarias superiores a 400 mg. La interrupción del fármaco y del tratamiento con corticosteroides generalmente produce una mejoría, aunque la resolución completa puede tardar meses.
El metotrexato causa neumonitis en aproximadamente del 1 al 5 por ciento de los pacientes, particularmente en aquellos que reciben regímenes de dosis altas para enfermedades reumáticas u oncológicas. La reacción suele estar mediada por hipersensibilidad y se presenta de forma aguda con fiebre, tos, disnea e infiltrados pulmonares bilaterales. Puede haber eosinofilia en la sangre periférica o en el líquido del lavado broncoalveolar. Los síntomas suelen resolverse rápidamente al suspender el fármaco y al tratamiento con corticosteroides. Nitrofurantoína, un antibiótico utilizado para las infecciones del tracto urinario, produce reacciones pulmonares tanto agudas como crónicas. La forma aguda se presenta con fiebre, tos, disnea e infiltrados pulmonares a los pocos días o semanas de su inicio, mientras que la forma crónica se asemeja a una neumonitis intersticial con un inicio insidioso después de meses o años de uso.
Otros agentes quimioterapéuticos asociados con toxicidad pulmonar incluyen ciclofosfamida, busulfán, carmustina y gemcitabina. Las terapias dirigidas, incluidos los inhibidores de EGFR y los inhibidores de puntos de control inmunológico, han introducido nuevos patrones de toxicidad pulmonar. La neumonitis por inhibidores de puntos de control ocurre en entre el 3 y el 5 por ciento de los pacientes y puede ser grave y requerir dosis altas de corticosteroides y la interrupción permanente de la inmunoterapia. El broncoespasmo puede ser inducido por betabloqueantes, AINE en personas sensibles a la aspirina y agentes colinérgicos, particularmente en pacientes con hiperreactividad subyacente de las vías respiratorias.
El diagnóstico y el seguimiento requieren un alto índice de sospecha, un historial de medicación completo, pruebas de función pulmonar con capacidad de difusión de monóxido de carbono y tomografía computarizada de alta resolución. La broncoscopia con lavado broncoalveolar puede ayudar a excluir infección e identificar patrones inflamatorios. La clave del tratamiento es el reconocimiento temprano y la interrupción del agente causante, complementados con corticosteroides para las reacciones inflamatorias y cuidados de apoyo, incluida la oxigenoterapia.
