Los receptores celulares son proteínas que unen moléculas de señalización e inician respuestas intracelulares. Se clasifican en cuatro tipos principales según su estructura, ubicación y mecanismo de acción.

Receptores Acoplados a Canales Iónicos

Los receptores acoplados a canales iónicos, también llamados receptores ionotrópicos, son proteínas transmembrana que combinan funciones de receptor y canal iónico en una sola molécula. La unión del neurotransmisor causa un cambio conformacional que abre o cierra el canal, permitiendo que iones específicos fluyan a través de la membrana. La respuesta es extremadamente rápida, ocurriendo en milisegundos.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular se abren en respuesta a la acetilcolina, permitiendo la entrada de sodio que despolariza la célula muscular. Los receptores GABA-A abren canales de cloruro, causando hiperpolarización e inhibición neuronal. Los receptores de glutamato como AMPA y NMDA median la neurotransmisión excitatoria rápida. Los receptores de canales iónicos son dianas de muchos fármacos, incluyendo las benzodiacepinas que mejoran la actividad del receptor GABA-A.

Receptores Acoplados a Proteínas G

Los GPCR son la familia más grande de receptores de superficie celular, con más de 800 miembros en humanos. Comparten una estructura común de siete hélices alfa transmembrana conectadas por bucles intracelulares y extracelulares alternantes. Las regiones extracelulares contienen el dominio de unión al ligando, mientras que las regiones intracelulares se acoplan a proteínas G heterotriméricas.

La unión del ligando induce un cambio conformacional que activa la proteína G asociada, que intercambia GDP por GTP en la subunidad alfa. La proteína G activada se disocia en subunidad alfa unida a GTP y el complejo beta-gamma, cada uno de los cuales puede regular proteínas efectoras corriente abajo como adenilato ciclasa, fosfolipasa C o canales iónicos. La respuesta es rápida, ocurriendo en segundos a minutos.

Los GPCR median respuestas a diversos estímulos incluyendo luz, odorantes, neurotransmisores, hormonas y quimiocinas. Aproximadamente un tercio de todos los fármacos recetados tienen como objetivo los GPCR. Los bloqueadores beta antagonizan los receptores beta-adrenérgicos, los antihistamínicos bloquean los receptores de histamina y los analgésicos opioides activan los receptores opioides.

Receptores Acoplados a Enzimas

Los receptores acoplados a enzimas son proteínas transmembrana con un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio intracelular que tiene actividad enzimática intrínseca o se asocia directamente con una enzima. Los receptores tirosina quinasa son la clase más grande. La unión del ligando típicamente induce dimerización, que activa el dominio tirosina quinasa y lleva a la autofosforilación de residuos de tirosina específicos. Estas fosfotirosinas sirven como sitios de anclaje para proteínas de señalización corriente abajo que contienen dominios SH2 o PTB.

El receptor de insulina es un dímero preformado que experimenta un cambio conformacional tras la unión de insulina. El receptor del factor de crecimiento epidérmico se dimeriza después de la unión del ligando. Los receptores de citoquinas carecen de actividad quinasa intrínseca pero se asocian con quinasas JAK citoplasmáticas que se activan tras la agregación del receptor. Los receptores de guanilil ciclasa, como el receptor del péptido natriurético auricular, sintetizan cGMP directamente. Los receptores de serina-treonina quinasa, como los receptores de TGF-beta, fosforilan factores de transcripción SMAD.

Receptores Nucleares

Los receptores nucleares son factores de transcripción activados por ligando que residen en el citoplasma o el núcleo. Comparten una estructura de dominio conservada: un dominio de activación N-terminal, un dominio de unión a ADN con dos dedos de zinc, una región bisagra flexible y un dominio C-terminal de unión al ligando. Los receptores de hormonas esteroideas como el receptor de glucocorticoides residen en el citoplasma unidos a proteínas de choque térmico. La unión hormonal libera las chaperonas y expone una señal de localización nuclear, permitiendo la translocación al núcleo.

En el núcleo, el receptor se une como dímero a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta hormonal. Se reclutan proteínas coactivadoras o correpresoras para regular la transcripción. La respuesta es lenta en comparación con los receptores de membrana, requiriendo transcripción génica y síntesis de proteínas durante horas a días. Sin embargo, algunos receptores nucleares también pueden mediar efectos no genómicos rápidos a través de receptores asociados a la membrana.

Regulación de Receptores

La actividad del receptor está estrechamente regulada para prevenir la sobreestimulación. La desensibilización reduce la capacidad de respuesta del receptor durante la exposición continua al agonista. Las quinasas de GPCR fosforilan los GPCR activados, promoviendo la unión de arrestina que desacopla el receptor de las proteínas G y lo dirige para internalización. Los receptores internalizados pueden desfosforilarse y reciclarse a la membrana o degradarse en lisosomas. La regulación negativa reduce el número total de receptores mediante disminución de la síntesis o aumento de la degradación. Estos mecanismos regulatorios contribuyen a la tolerancia a fármacos y al fenómeno de taquifilaxia.