Los receptores tirosina quinasa son una clase de receptores acoplados a enzimas que regulan el crecimiento, diferenciación, metabolismo y supervivencia celular. En contraste con los receptores acoplados a proteínas G, median los efectos de factores de crecimiento, insulina y muchas otras moléculas de señalización a través de la actividad tirosina quinasa intrínseca.
Estructura y Activación
Los RTK son proteínas transmembrana de un solo paso con un dominio extracelular de unión al ligando, una sola hélice transmembrana y una región citoplasmática que contiene el dominio tirosina quinasa. Cincuenta y ocho RTK en 20 subfamilias están codificados en el genoma humano, incluyendo la familia del receptor EGF, la familia del receptor de insulina, la familia del receptor VEGF y la familia del receptor FGF.
La unión del ligando induce dimerización del receptor, juntando los dos dominios quinasa. Esto permite la trans-autofosforilación de residuos de tirosina en el bucle de activación del dominio quinasa, estabilizando la conformación activa y activando completamente la quinasa. Residuos de tirosina adicionales en la región yuxtamembrana y la cola C-terminal se fosforilan, creando sitios de anclaje para proteínas de señalización corriente abajo.
La Ruta de MAP Quinasa
La cascada de MAP quinasa es una ruta de señalización principal corriente abajo de los RTK. El RTK activado recluta la proteína adaptadora Grb2 a través de su dominio SH2, que se une a residuos de fosfotirosina. Grb2 está constitutivamente asociada con Sos, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para Ras. Sos activa Ras promoviendo la liberación de GDP y la unión de GTP.
Ras, una pequeña GTPasa, luego recluta y activa la quinasa Raf. Raf fosforila y activa MEK, que fosforila y activa ERK. ERK fosforila numerosos dianas citoplasmáticas y nucleares, incluyendo factores de transcripción como Elk-1 que regulan genes involucrados en la proliferación y diferenciación celular. ERK también fosforila componentes corriente arriba, proporcionando regulación por retroalimentación.
La Ruta PI3K-AKT
PI3K es reclutada a los RTK activados ya sea directamente a través de su subunidad reguladora o mediante proteínas adaptadoras como IRS-1. PI3K fosforila el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato para generar fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato. PIP3 sirve como sitio de anclaje en la membrana para proteínas que contienen dominios de homología a pleckstrina.
AKT, también llamada proteína quinasa B, es reclutada a la membrana mediante la unión a PIP3, donde es activada por fosforilación en treonina 308 por PDK1 y en serina 473 por mTORC2. AKT fosforila múltiples dianas que promueven la supervivencia y el crecimiento celular. Inactiva la proteína pro-apoptótica Bad, inhibe los factores de transcripción FOXO, activa mTORC1 mediante la inhibición de TSC2 y promueve la captación de glucosa estimulando la translocación de GLUT4.
La Ruta JAK-STAT
Los receptores de citoquinas carecen de actividad quinasa intrínseca pero se asocian con quinasas JAK. La dimerización inducida por ligando acerca las JAK, permitiendo la trans-fosforilación y activación. Las JAK activadas fosforilan residuos de tirosina en la cola citoplasmática del receptor, creando sitios de anclaje para factores de transcripción STAT.
Las proteínas STAT se unen al receptor a través de sus dominios SH2 y son fosforiladas por JAK en un residuo de tirosina conservado. Los STAT fosforilados se dimerizan mediante interacciones recíprocas SH2-fosfotirosina y se translocan al núcleo, donde se unen a elementos de secuencia activados por interferón-gamma en los promotores de genes diana. Los STAT regulan genes involucrados en respuestas inmunes, inflamación y supervivencia celular.
Regulación y Terminación de la Señal
La señalización de RTK se termina por múltiples mecanismos. Las proteína tirosina fosfatasas como PTP1B desfosforilan los RTK y sus sustratos, oponiéndose directamente a la actividad quinasa. La ruta Ras-MAPK es inhibida por RasGAP, que promueve la hidrólisis de GTP, y por la fosforilación de retroalimentación mediada por ERK de componentes corriente arriba. La ruta PI3K es antagonizada por PTEN, una fosfatasa que desfosforila PIP3 a PIP2. La internalización del receptor y la degradación en lisosomas proporciona una regulación negativa a largo plazo. La ubiquitina ligasa E3 Cbl promueve la ubiquitinación y degradación de RTK.
Importancia Clínica
La desregulación de RTK es una característica distintiva de muchos cánceres. EGFR está sobreexpresado o mutado en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y glioblastoma. HER2 está amplificado en cáncer de mama. VEGFR es el objetivo de fármacos antiangiogénicos. Varias terapias dirigidas inhiben la señalización de RTK. Imatinib se dirige a la proteína de fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica. Gefitinib y erlotinib inhiben EGFR. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal contra HER2. Estos fármacos han transformado el tratamiento de cánceres impulsados por RTK.
