Les récepteurs cellulaires sont des protéines qui lient les molécules de signalisation et initient des réponses intracellulaires. Ils sont classés en quatre types principaux selon leur structure, leur localisation et leur mécanisme d’action.

Récepteurs couplés à des canaux ioniques

Les récepteurs couplés à des canaux ioniques, également appelés récepteurs ionotropiques, sont des protéines transmembranaires qui combinent les fonctions de récepteur et de canal ionique en une seule molécule. La liaison du neurotransmetteur provoque un changement conformationnel qui ouvre ou ferme le canal, permettant à des ions spécifiques de circuler à travers la membrane. La réponse est extrêmement rapide, se produisant en millisecondes.

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire s’ouvrent en réponse à l’acétylcholine, permettant un influx de sodium qui dépolarise la cellule musculaire. Les récepteurs GABA-A ouvrent des canaux chlorure, provoquant une hyperpolarisation et une inhibition neuronale. Les récepteurs du glutamate tels que les récepteurs AMPA et NMDA assurent la neurotransmission excitatrice rapide. Les récepteurs à canaux ioniques sont des cibles pour de nombreux médicaments, notamment les benzodiazépines qui augmentent l’activité des récepteurs GABA-A.

Récepteurs couplés aux protéines G

Les RCPG sont la plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire, avec plus de 800 membres chez l’humain. Ils partagent une structure commune de sept hélices alpha transmembranaires reliées par des boucles intracellulaires et extracellulaires alternées. Les régions extracellulaires contiennent le domaine de liaison au ligand, tandis que les régions intracellulaires se couplent aux protéines G hétérotrimériques.

La liaison du ligand induit un changement conformationnel qui active la protéine G associée, qui échange le GDP contre du GTP sur la sous-unité alpha. La protéine G activée se dissocie en sous-unité alpha liée au GTP et en complexe bêta-gamma, chacun pouvant réguler des protéines effectrices en aval telles que l’adénylyl cyclase, la phospholipase C ou les canaux ioniques. La réponse est rapide, se produisant en quelques secondes à minutes.

Les RCPG assurent les réponses à divers stimuli, notamment la lumière, les odorants, les neurotransmetteurs, les hormones et les chimiokines. Environ un tiers de tous les médicaments prescrits ciblent les RCPG. Les bêta-bloquants antagonistent les récepteurs bêta-adrénergiques, les antihistaminiques bloquent les récepteurs de l’histamine, et les analgésiques opioïdes activent les récepteurs opioïdes.

Récepteurs liés à une enzyme

Les récepteurs liés à une enzyme sont des protéines transmembranaires avec un domaine extracellulaire de liaison au ligand et un domaine intracellulaire qui a soit une activité enzymatique intrinsèque, soit s’associe directement à une enzyme. Les récepteurs tyrosine kinases sont la classe la plus importante. La liaison du ligand induit généralement une dimérisation, qui active le domaine tyrosine kinase et conduit à l’autophosphorylation de résidus tyrosine spécifiques. Ces phosphotyrosines servent de sites d’amarrage pour les protéines de signalisation en aval contenant des domaines SH2 ou PTB.

Le récepteur de l’insuline est un dimère préformé qui subit un changement conformationnel après la liaison de l’insuline. Le récepteur du facteur de croissance épidermique se dimérise après la liaison du ligand. Les récepteurs de cytokines manquent d’activité kinase intrinsèque mais s’associent à des kinases JAK cytoplasmiques qui deviennent activées lors de l’agrégation des récepteurs. Les récepteurs guanylyl cyclase, comme le récepteur du peptide natriurétique auriculaire, synthétisent directement le GMPc. Les récepteurs à sérine-thréonine kinase, comme les récepteurs du TGF-bêta, phosphorylent les facteurs de transcription SMAD.

Récepteurs nucléaires

Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription activés par un ligand qui résident dans le cytoplasme ou le noyau. Ils partagent une structure de domaines conservée : un domaine d’activation N-terminal, un domaine de liaison à l’ADN avec deux doigts de zinc, une région charnière flexible et un domaine C-terminal de liaison au ligand. Les récepteurs d’hormones stéroïdiennes comme le récepteur des glucocorticoïdes résident dans le cytoplasme liés à des protéines de choc thermique. La liaison hormonale libère les chaperons et expose un signal de localisation nucléaire, permettant la translocation vers le noyau.

Dans le noyau, le récepteur se lie sous forme de dimère à des séquences d’ADN spécifiques appelées éléments de réponse hormonale. Des protéines coactivatrices ou corépressives sont recrutées pour réguler la transcription. La réponse est lente par rapport aux récepteurs membranaires, nécessitant la transcription génique et la synthèse protéique sur des heures à des jours. Cependant, certains récepteurs nucléaires peuvent également médier des effets non génomiques rapides par l’intermédiaire de récepteurs associés à la membrane.

Régulation des récepteurs

L’activité des récepteurs est étroitement régulée pour éviter la surstimulation. La désensibilisation réduit la réponse des récepteurs pendant une exposition continue à l’agoniste. Les kinases de RCPG phosphorylent les RCPG activés, favorisant la liaison de l’arrêtine qui découple le récepteur des protéines G et le cible pour internalisation. Les récepteurs internalisés peuvent être déphosphorylés et recyclés vers la membrane ou dégradés dans les lysosomes. La downregulation réduit le nombre total de récepteurs par une diminution de la synthèse ou une augmentation de la dégradation. Ces mécanismes régulateurs contribuent à la tolérance aux médicaments et au phénomène de tachyphylaxie.