Metabolisme nukleotida mencakup sintesis dan degradasi purin dan pirimidin, yang merupakan komponen esensial dari asam nukleat, molekul transfer energi seperti ATP dan GTP, koenzim termasuk NAD+ dan FAD, serta molekul pensinyalan seperti cAMP.
Biosintesis Purin
Sintesis purin adalah jalur kompleks yang membangun sistem cincin purin langkah demi langkah pada kerangka ribosa-5-fosfat. Jalur ini dimulai dengan ribosa-5-fosfat, yang diaktifkan menjadi 5-fosforibosil-1-pirofosfat oleh PRPP sintetase. Sepuluh reaksi berurutan merakit cincin purin lengkap, mengonsumsi empat molekul ATP, dua molekul glutamin, dan masing-masing satu molekul glisin, aspartat, dan format.
Langkah pertama yang menjadi komitmen adalah transfer gugus amino dari glutamin ke PRPP, dikatalisis oleh amidofosforibosiltransferase. Enzim ini dihambat oleh produk akhir AMP dan GMP melalui regulasi umpan balik. Produk akhirnya adalah inosin monofosfat, yang berfungsi sebagai prekursor untuk AMP dan GMP. IMP diubah menjadi AMP melalui penyisipan gugus amino dari aspartat, sementara GMP dibentuk melalui oksidasi yang diikuti oleh amidasi menggunakan glutamin.
Penyelamatan Purin
Basa purin bebas dapat didaur ulang melalui jalur penyelamatan, yang secara energetik lebih efisien daripada sintesis de novo. Hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase mengubah hipoxantin dan guanin menjadi nukleotida yang sesuai menggunakan PRPP. Adenin fosforibosiltransferase menyelamatkan adenin. Defisiensi enzim-enzim ini menyebabkan penyakit. Defisiensi HGPRT menyebabkan sindrom Lesch-Nyhan, yang ditandai dengan produksi asam urat berlebih, disfungsi neurologis, dan perilaku melukai diri sendiri.
Degradasi Purin
Nukleotida purin dipecah menjadi asam urat. AMP dideaminasi menjadi IMP, kemudian difosforilasi menjadi inosin, yang dibelah menjadi hipoxantin. Guanin dideaminasi menjadi xantin. Xantin oksidase mengubah hipoxantin menjadi xantin dan xantin menjadi asam urat, menghasilkan hidrogen peroksida sebagai produk sampingan. Asam urat adalah produk ekskresi akhir pada manusia dan dikeluarkan melalui urin.
Biosintesis Pirimidin
Tidak seperti purin, cincin pirimidin disintesis terlebih dahulu dan kemudian dilekatkan pada ribosa-5-fosfat. Jalur ini dimulai dengan karbamoil fosfat dan aspartat. Karbamoil fosfat sintetase II mengkatalisis langkah komitmen, membentuk karbamoil fosfat dari glutamin, bikarbonat, dan ATP. Aspartat transkarbamoilase kemudian mengembunkan karbamoil fosfat dengan aspartat untuk membentuk karbamoilaspartat. Dihidroorotase mensiklisasi molekul tersebut, dan dihidroorotat dehidrogenase, yang terletak di membran mitokondria luar, memasukkan ikatan rangkap untuk membentuk orotat. Orotat kemudian dilekatkan pada PRPP oleh orotat fosforibosiltransferase, dan orotidin-5-fosfat didekarboksilasi untuk membentuk UMP.
Penyelamatan dan Degradasi Pirimidin
Penyelamatan pirimidin kurang efisien dibandingkan penyelamatan purin. Uridin dan sitidin dapat difosforilasi oleh nukleosida kinase untuk membentuk UMP dan CMP. Degradasi pirimidin menghasilkan produk yang larut. Sitosin dideaminasi menjadi urasil, yang direduksi menjadi dihidrourasil dan akhirnya dipecah menjadi beta-alanin, amonia, dan karbon dioksida. Timin didegradasi menjadi beta-aminoisobutirat.
Regulasi Metabolisme Nukleotida
Seperti banyak jalur metabolisme, sintesis purin dan pirimidin diatur secara ketat untuk mempertahankan keseimbangan kumpulan nukleotida. PRPP sintetase dan amidofosforibosiltransferase dihambat oleh AMP dan GMP. Dalam sintesis pirimidin, karbamoil fosfat sintetase II diaktifkan oleh PRPP dan dihambat oleh UTP. Aspartat transkarbamoilase pada bakteri menunjukkan regulasi alosterik klasik, dengan ATP sebagai aktivator dan CTP sebagai inhibitor. Keseimbangan antara kumpulan purin dan pirimidin dikoordinasikan melalui zat antara bersama, dengan ketersediaan PRPP memengaruhi kedua jalur.
Relevansi Klinis
Gangguan metabolisme nukleotida memiliki konsekuensi klinis yang signifikan. Gout akibat akumulasi asam urat dan pengendapan di sendi, diobati dengan menghambat xantin oksidase menggunakan alopurinol. Defisiensi imun gabungan berat dapat diakibatkan oleh defisiensi adenosin deaminase, menyebabkan akumulasi metabolit purin toksik yang membunuh limfosit yang sedang berkembang. Obat antikanker dan antivirus sering menargetkan metabolisme nukleotida. Metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase, memblokir sintesis nukleotida. 5-Fluorourasil menghambat timidilat sintase, dan 6-merkaptopurin adalah analog purin yang diinkorporasi ke dalam DNA.
