Kematian sel adalah proses biologis mendasar yang penting untuk perkembangan embrio, homeostasis jaringan, dan penghapusan sel yang rusak atau terinfeksi. Berbagai bentuk kematian sel dibedakan berdasarkan mekanisme molekuler, ciri morfologi, dan konsekuensi imunologisnya, mulai dari penghilangan sel secara diam-diam dan terprogram selama apoptosis hingga pecahnya sel nekrotik akibat inflamasi.
Apoptosis
Apoptosis adalah bentuk kematian sel yang diprogram secara genetik yang ditandai dengan penyusutan sel, kondensasi kromatin, fragmentasi inti, penggelembungan membran plasma, dan pembentukan badan apoptosis yang difagositosis oleh makrofag atau sel di sekitarnya tanpa memicu peradangan. Dua jalur utama memulai apoptosis. Jalur ekstrinsik diaktifkan oleh reseptor kematian superfamili reseptor faktor nekrosis tumor (TNF), termasuk Fas, reseptor TNF 1, dan reseptor TRAIL, setelah mengikat ligannya masing-masing. Trimerisasi reseptor merekrut protein adaptor seperti FADD dan procaspase-8 untuk membentuk kompleks pensinyalan penginduksi kematian (DISC), yang mengarah ke aktivasi caspase-8. Caspase-8 kemudian membelah dan mengaktifkan caspases-3, -6, dan -7 algojo hilir, yang membongkar sel dengan membelah protein sitoskeletal, lamin nuklir, dan penghambat DNase. Jalur intrinsik dipicu oleh sinyal stres intraseluler termasuk kerusakan DNA, penarikan faktor pertumbuhan, hipoksia, dan tekanan ER, yang menyebabkan permeabilisasi membran luar mitokondria (MOMP) yang dimediasi oleh anggota keluarga BCL-2 pro-apoptosis BAX dan BAK. MOMP melepaskan sitokrom c dari mitokondria ke dalam sitoplasma, di mana ia mengikat APAF-1 untuk membentuk apoptosom, mengaktifkan caspase-9 dan caspase algojo hilir. Anggota keluarga BCL-2 anti-apoptosis termasuk BCL-2, BCL-XL, dan MCL-1 menghambat MOMP, dan keseimbangan antara protein pro dan anti-apoptosis menentukan nasib sel.
Nekrosis dan Nekroptosis
Nekrosis telah lama dianggap sebagai bentuk kematian sel yang tidak diatur yang disebabkan oleh cedera fisik atau kimia yang ekstrem, ditandai dengan pembengkakan sel, pecahnya membran plasma, dan pelepasan isi intraseluler yang memicu peradangan. Namun, bentuk nekrosis teregulasi yang disebut nekroptosis telah diidentifikasi yang dimediasi oleh protein kinase yang berinteraksi dengan reseptor RIPK1 dan RIPK3 serta pseudokinase MLKL. Nekroptosis dipicu oleh aktivasi reseptor kematian dalam kondisi di mana caspase-8 dihambat, misalnya selama infeksi virus ketika virus menghasilkan inhibitor caspase. RIPK1 dan RIPK3 membentuk kompleks nekrosom yang memfosforilasi MLKL, yang mengalami oligomerisasi dan translokasi ke membran plasma, membentuk pori-pori yang menyebabkan pecahnya membran. Nekroptosis terlibat dalam cedera reperfusi iskemia, pankreatitis, dan penyakit inflamasi, dan sifatnya yang teregulasi menawarkan target terapeutik untuk kondisi di mana kematian sel apoptosis terhambat. Bentuk lain dari nekrosis teregulasi termasuk piroptosis, yang dimediasi oleh caspase inflamasi (caspase-1, -4, -5, -11) yang membelah gasdermin D untuk membentuk pori-pori membran dan secara bersamaan mengaktifkan pelepasan IL-1β dan IL-18, dan ferroptosis, suatu bentuk kematian sel yang bergantung pada besi yang didorong oleh peroksidasi lipid dan dihambat oleh glutathione peroksidase 4 (GPX4).
Autofagi
Autophagy adalah proses katabolik yang dilestarikan di mana sel mendegradasi dan mendaur ulang komponen sitoplasma melalui mesin lisosom, yang berfungsi sebagai mekanisme bertahan hidup selama kekurangan nutrisi dan stres. Ada tiga bentuk autophagy: makroautophagy, microautophagy, dan autophagy yang dimediasi pendamping. Dalam makroautofagi, fagofor membran ganda terbentuk di sekitar muatan sitoplasma, memanjang, dan menutup membentuk autofagosom yang menyatu dengan lisosom untuk membentuk autolisosom, di mana muatan tersebut terdegradasi oleh hidrolase lisosom. Proses ini diatur oleh protein terkait autophagy (ATG) dan mTOR kinase, yang menghambat autophagy dalam kondisi kaya nutrisi. Kompleks ULK1/2 memulai pembentukan autofagosom, kompleks PI3K III (VPS34, Beclin-1) menghasilkan PI3P untuk nukleasi membran, dan sistem konjugasi ATG5-ATG12/ATG16L1 dan LC3 memediasi ekspansi dan penutupan fagofor. Meskipun autophagy terutama meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan menyediakan nutrisi dan menghilangkan organel yang rusak, autophagy yang berlebihan dapat menyebabkan kematian sel terprogram tipe II. Disfungsi autophagy dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif (akumulasi agregat protein), kanker (penekanan atau promosi tumor tergantung konteks), penyakit menular, dan penuaan.
Keluarga BCL-2 dalam Regulasi Kematian Sel
Keluarga protein BCL-2 merupakan pos pemeriksaan penting yang mengendalikan jalur apoptosis intrinsik. Keluarga ini mencakup tiga kelompok fungsional: anggota pro-survival (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, A1) yang menghambat apoptosis dengan mengasingkan protein pro-apoptosis; efektor pro-apoptosis (BAX, BAK) yang melakukan oligomerisasi di membran luar mitokondria untuk memediasi MOMP; dan protein khusus BH3 pro-apoptosis (BIM, BID, PUMA, NOXA, BAD) yang merasakan tekanan seluler dan mengaktifkan BAX/BAK secara langsung atau menetralkan anggota pro-survival. Mimetik BH3, molekul kecil yang menghambat anggota keluarga BCL-2 yang pro-survival, telah muncul sebagai terapi kanker yang efektif. Venetoclax, yang secara selektif menghambat BCL-2, disetujui untuk leukemia limfositik kronis dan menunjukkan harapan pada keganasan hematologi lainnya. Selektivitas mimetik BH3 untuk berbagai protein pro-survival memungkinkan pendekatan pengobatan presisi berdasarkan profil ketergantungan masing-masing tumor.
Kaspase
Caspases adalah protease sistein-aspartik yang berfungsi sebagai pelaksana utama apoptosis. Mereka disintesis sebagai zimogen tidak aktif (procaspases) yang memerlukan pembelahan proteolitik untuk aktivasi. Caspases inisiator (caspase-8, -9, -10) mengandung pro-domain panjang dengan motif interaksi protein (DED untuk caspase-8 dan -10, CARD untuk caspase-9) yang memfasilitasi rekrutmen ke kompleks pensinyalan dan aktivasi yang didorong oleh dimerisasi. Caspase algojo (caspase-3, -6, -7) tidak memiliki pro-domain yang panjang dan diaktifkan oleh pembelahan yang dimediasi caspase inisiator. Kaspase algojo yang teraktivasi membelah ratusan substrat seluler, termasuk penghambat DNase ICAD, melepaskan CAD untuk memfragmentasi DNA; lamin nuklir, menyebabkan keruntuhan nuklir; protein sitoskeletal seperti aktin dan fodrin; dan protein yang terlibat dalam adhesi dan sinyal sel. Aktivitas caspase diatur oleh inhibitor protein apoptosis (IAP), yang mengikat dan menghambat caspase aktif, dan oleh protein antagonis IAP Smac/DIABLO dan HtrA2/Omi yang dilepaskan dari mitokondria selama apoptosis.
Kematian Sel dalam Perkembangan dan Penyakit
Kematian sel terprogram sangat penting untuk perkembangan normal. Selama embriogenesis, apoptosis membentuk jaringan dengan menghilangkan jaringan interdigital untuk membentuk jari tangan dan kaki, menghilangkan kelebihan neuron yang gagal membangun koneksi sinaptik, dan menghapus limfosit autoreaktif untuk membangun toleransi imun. Pada orang dewasa, sekitar 50-70 miliar sel mati melalui apoptosis setiap hari di tubuh manusia, sehingga menyeimbangkan pembelahan sel untuk mempertahankan homeostatis jaringan. Cacat pada apoptosis berkontribusi terhadap berbagai penyakit. Apoptosis berlebihan mendasari gangguan neurodegeneratif termasuk penyakit Alzheimer, Parkinson, dan Huntington, di mana akumulasi protein yang salah lipatan memicu kematian sel saraf. Apoptosis yang tidak mencukupi memicu kanker dengan membiarkan sel-sel dengan kerusakan DNA atau mutasi onkogenik bertahan hidup dan mengakumulasi mutasi tambahan, dan dengan memungkinkan resistensi terhadap kemoterapi dan radiasi sitotoksik. Necroptosis dan pyroptosis berkontribusi terhadap patologi inflamasi dan penyakit menular, sedangkan disfungsi autophagy dikaitkan dengan gangguan metabolisme, degenerasi saraf, dan kanker.
