Penemuan obat in silico menggunakan metode komputasi untuk mengidentifikasi dan mengoptimalkan kandidat obat. Skrining virtual secara komputasi mengevaluasi pustaka senyawa besar terhadap struktur target atau farmakofor untuk memilih senyawa untuk pengujian eksperimental. Ini mengurangi biaya dan waktu penemuan obat dengan memfokuskan sumber daya eksperimental pada kandidat yang paling menjanjikan.
Skrining virtual berbasis struktur menggunakan struktur tiga dimensi protein target. Penambatan molekuler memprediksi pose pengikatan dan afinitas setiap senyawa di situs pengikatan target. Algoritma penambatan mengambil sampel konformasi dan orientasi ligan, sementara fungsi skor memperkirakan energi bebas pengikatan. Program penambatan umum meliputi AutoDock Vina, Glide, GOLD, dan Dock.
Keberhasilan penambatan tergantung pada kualitas struktur protein, persiapan yang tepat termasuk penetapan keadaan protonasi dan penempatan molekul air, dan akurasi fungsi skor. Skor konsensus menggunakan beberapa fungsi skor meningkatkan tingkat hit. Analisis pasca-penambatan meliputi inspeksi visual pose pengikatan dan analisis interaksi.
Skrining virtual berbasis ligan tidak memerlukan struktur target. Model farmakofor menangkap pengaturan spasial penting dari gugus fungsi yang diperlukan untuk aktivitas. Model hubungan kuantitatif struktur-aktivitas menghubungkan deskriptor molekuler dengan aktivitas biologis. Pencarian kesamaan menggunakan sidik jari molekuler mengidentifikasi senyawa yang terkait dengan molekul aktif yang diketahui.
Metode pembelajaran mesin telah mengubah penemuan obat komputasi. Hutan acak, mesin vektor dukungan, dan jaringan saraf dalam memprediksi aktivitas, toksisitas, dan sifat ADME. Jaringan saraf graf yang beroperasi pada grafik molekuler menangkap informasi struktural untuk prediksi sifat. Model generatif termasuk autoencoder variasional dan jaringan permusuhan generatif merancang struktur kimia baru dengan sifat yang diinginkan.
Optimasi hit-to-lead menggunakan perturbasi energi bebas dan integrasi termodinamika untuk memandu modifikasi struktural. Metode ini menghitung afinitas pengikatan relatif antara senyawa terkait dengan akurasi mendekati kesalahan eksperimental. Metode energi bebas alkimia semakin digunakan dalam optimasi senyawa utama.
Aplikasi telah menghasilkan obat yang disetujui termasuk inhibitor protease HIV yang dirancang menggunakan metode berbasis struktur. Skrining virtual mengidentifikasi senyawa utama baru untuk kinase, GPCR, dan enzim. Prediksi ADME in silico mengurangi tingkat kegagalan tahap akhir.
