Pemodelan farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) adalah pendekatan komputasi canggih yang mewakili tubuh sebagai jaringan kompartemen organ yang dihubungkan oleh aliran darah, masing-masing dengan volume fisiologis dan laju perfusi. Tidak seperti model kompartemen klasik yang strukturnya abstrak dan parameternya disesuaikan dengan data, model PBPK menggabungkan informasi fisiologis dan anatomi nyata, sehingga memungkinkan prediksi disposisi obat dalam jaringan yang tidak dapat diambil sampelnya secara eksperimental. Pendekatan ini menjadi semakin penting dalam pengembangan obat dan pengambilan keputusan peraturan.

Struktur Model

Model PBPK seluruh tubuh biasanya mencakup kompartemen untuk hati, ginjal, paru-paru, jantung, otak, jaringan adiposa, otot, kulit, tulang, dan organ lainnya, masing-masing dihubungkan oleh aliran darah arteri dan vena. Paru-paru berfungsi sebagai pintu masuk obat-obatan yang dihirup dan merupakan tempat di mana darah vena menjadi teroksigenasi, menjadikannya elemen sentral dalam lingkaran peredaran darah. Setiap kompartemen organ dicirikan oleh volume, laju aliran darah, dan koefisien partisi jaringan-ke-plasma untuk obat tersebut.

Disposisi obat dalam setiap organ dijelaskan dengan persamaan diferensial yang memperhitungkan penghantaran obat melalui aliran darah arteri, pembagian ke dalam jaringan, metabolisme atau ekskresi jika memungkinkan, dan pembuangan melalui aliran darah vena. Persamaan tersebut diselesaikan secara bersamaan untuk memprediksi konsentrasi obat dalam plasma dan seluruh jaringan dari waktu ke waktu. Parameter model mencakup nilai anatomi, yang diketahui dari literatur fisiologis, dan parameter spesifik obat, yang ditentukan secara eksperimental atau diprediksi dari sifat fisikokimia.

Kompartemen Organ dan Aliran Darah

Penetapan volume organ dan aliran darah mengikuti nilai fisiologis standar. Curah jantung, kira-kira 5 sampai 6 L per menit pada orang dewasa dengan berat badan 70 kg, didistribusikan ke organ-organ sesuai dengan kebutuhan metabolismenya. Hati menerima sekitar 25% curah jantung melalui arteri hepatika dan vena porta. Ginjal menerima sekitar 20%, otak sekitar 12%, dan otot serta kulit menerima sekitar 35%. Jaringan adiposa menerima sekitar 5% curah jantung meskipun mewakili sebagian besar massa tubuh, sehingga menyebabkan keseimbangan obat lipofilik menjadi lambat.

Partisi jaringan dijelaskan oleh koefisien partisi jaringan-ke-plasma (Kp), yang mencerminkan rasio konsentrasi keseimbangan antara jaringan dan plasma. Nilai Kp dapat diukur secara eksperimental pada penelitian pada hewan, diprediksi dari sifat fisikokimia obat menggunakan model komposisi jaringan mekanistik, atau diperkirakan dari data klinis manusia. Keakuratan prediksi PBPK sangat bergantung pada kualitas estimasi koefisien partisi tersebut.

Aplikasi dalam Pengembangan Obat

Pemodelan PBPK digunakan sepanjang siklus pengembangan obat. Selama penemuan awal, model PBPK memprediksi farmakokinetik manusia dari data praklinis, memberikan informasi dalam pemilihan dosis pertama pada manusia dan desain penelitian. Model tersebut menggabungkan data in vitro mengenai metabolisme, transportasi, dan pengikatan protein, bersama dengan data farmakokinetik hewan in vivo, untuk memprediksi pembersihan manusia, volume distribusi, dan profil konsentrasi-waktu.

Dalam pengembangan selanjutnya, model PBPK mengevaluasi dampak faktor intrinsik dan ekstrinsik terhadap paparan obat. Faktor intrinsik meliputi kerusakan organ, usia, genetika, dan kondisi penyakit. Model PBPK dapat memprediksi dampak gangguan ginjal atau hati terhadap paparan obat, memandu rekomendasi dosis untuk pasien dengan disfungsi organ tanpa memerlukan studi klinis khusus. Faktor ekstrinsik mencakup interaksi obat-obat dan efek makanan. Model PBPK yang menggabungkan penghambatan enzim CYP atau kinetika induksi dapat memprediksi besarnya interaksi dengan obat yang diberikan bersamaan.

Penerimaan Peraturan

Badan pengatur termasuk Badan Pengawas Obat dan Makanan AS dan Badan Obat Eropa telah menggunakan pemodelan PBPK sebagai alat untuk mendukung keputusan persetujuan dan pelabelan obat. FDA telah menerbitkan panduan tentang penggunaan model PBPK dalam pengajuan peraturan, dan jumlah pengajuan yang menggabungkan analisis PBPK telah meningkat secara substansial. Pemodelan PBPK telah diterima untuk mengesampingkan studi klinis interaksi obat-obat, untuk mendukung pemilihan dosis pediatrik, dan untuk membenarkan rekomendasi dosis pada gangguan hati.

Alat Perangkat Lunak

Beberapa platform pemodelan PBPK komersial dan sumber terbuka tersedia. Simcyp adalah platform yang paling banyak digunakan di industri farmasi, dengan database ekstensif parameter obat, populasi fisiologis, dan kinetika enzim. GastroPlus menawarkan pemodelan PBPK terintegrasi dengan kemampuan simulasi penyerapan tingkat lanjut. PK-Sim dan platform sumber terbuka Farmakologi Sistem Terbuka memberikan opsi tambahan. Alat-alat ini memungkinkan pengguna untuk mensimulasikan uji klinis virtual pada populasi dengan karakteristik demografi, genetik, dan fisiologis tertentu.

Contoh Kasus Penggunaan

Pemodelan PBPK telah berhasil memandu pemilihan dosis obat yang memiliki farmakokinetik kompleks atau sulit dipelajari pada populasi tertentu. Misalnya, model PBPK telah digunakan untuk memprediksi dosis pediatrik dengan memasukkan perubahan fisiologis yang bergantung pada usia pada ukuran organ, aliran darah, dan pematangan enzim. Mereka telah memperkirakan dampak kehamilan terhadap pembersihan obat dengan memasukkan perubahan aliran darah ginjal pada kehamilan, aktivitas enzim metabolik, dan kadar protein plasma. Mereka telah melakukan simulasi paparan obat pada pasien dengan polimorfisme genetik langka untuk menentukan apakah penyesuaian dosis diperlukan.

Kemajuan berkelanjutan dalam pemodelan PBPK, didorong oleh peningkatan daya komputasi, perluasan basis data fisiologis, dan peningkatan penerimaan peraturan, menjadikan pendekatan ini sebagai bagian integral dari ilmu farmakokinetik modern dan pengembangan obat rasional.