Metabolisme pirimidin mencakup sintesis de novo, penyelamatan, dan degradasi nukleotida pirimidin. Tidak seperti sintesis purin, cincin pirimidin dirakit terlebih dahulu dan kemudian dilekatkan pada ribosa-5-fosfat.

Sintesis Pirimidin De Novo

Jalur pirimidin dimulai di sitoplasma dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamin dan bikarbonat, dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintetase II. Ini berbeda dari enzim CPS I mitokondria yang terlibat dalam siklus urea, dan menggunakan glutamin daripada amonia sebagai donor nitrogen. CPS-II adalah langkah yang berkomitmen dan membatasi laju sintesis pirimidin.

Aspartat transkarbamoilase mengkatalisis langkah kedua, mengembunkan karbamoil fosfat dengan aspartat untuk membentuk N-karbamoilaspartat. Pada bakteri, ATCase adalah model klasik regulasi alosterik, tetapi pada mamalia keseimbangannya lebih sederhana dengan CPS-II sebagai titik regulasi utama.

Dihidroorotase mensiklisasi N-karbamoilaspartat untuk membentuk dihidroorotat, yang kemudian dioksidasi menjadi orotat oleh dihidroorotat dehidrogenase. Enzim ini terletak di permukaan luar membran mitokondria dalam dan menggunakan ubikuinon sebagai akseptor elektron, menghubungkan sintesis pirimidin ke rantai transpor elektron. Orotate fosforibosiltransferase menambahkan PRPP ke orotat untuk membentuk orotidin monofosfat, yang kemudian didekarboksilasi oleh OMP dekarboksilase untuk membentuk UMP.

Konversi ke UTP dan CTP

UMP secara berurutan difosforilasi oleh dua kinase. UMP-CMP kinase memfosforilasi UMP menjadi UDP menggunakan ATP, dan nukleosida difosfat kinase mengubah UDP menjadi UTP. CTP sintetase kemudian mengaminasi UTP untuk membentuk CTP, menggunakan glutamin sebagai donor nitrogen dan ATP sebagai sumber energi. CTP sintetase dihambat oleh CTP dan diaktifkan oleh GTP, menyediakan hubungan regulasi antara kumpulan purin dan pirimidin.

Sintesis Timidilat

Timidilat, dTMP, disintesis dari dUMP oleh timidilat sintase. Reaksi mentransfer gugus metilen dari metilen tetrahidrofolat ke dUMP dan mereduksinya menjadi gugus metil, menghasilkan dTMP dan dihidrofolat. Ini adalah satu-satunya sumber de novo nukleotida timidina dan penting untuk replikasi DNA.

Dihidrofolat direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat oleh dihidrofolat reduktase, yang merupakan target obat antikanker metotreksat. Reaksi timidilat sintase juga ditargetkan oleh 5-fluorourasil, yang membentuk kompleks kovalen stabil dengan enzim. Obat-obat ini secara selektif membunuh sel yang membelah dengan cepat dengan memblokir sintesis DNA.

Penyelamatan Pirimidin

Penyelamatan pirimidin kurang efisien daripada penyelamatan purin. Uridin dan sitidin difosforilasi oleh uridin-sitidin kinase untuk membentuk UMP dan CMP. Timidin difosforilasi oleh timidin kinase. Deoksinukleosida diselamatkan oleh deoksisitidin kinase dan timidin kinase 2. Tidak seperti HGPRT untuk purin, tidak ada enzim penyelamatan yang efisien untuk basa pirimidin bebas, meskipun beberapa interkonversi terjadi melalui nukleosida fosforilase.

Degradasi Pirimidin

Degradasi pirimidin menghasilkan produk akhir yang larut yang cocok untuk ekskresi. Sitosin dideaminasi menjadi urasil oleh sitidin deaminase. Urasil direduksi menjadi dihidrourasil oleh dihidropirimidin dehidrogenase, langkah pembatas laju katabolisme. Dihidropirimidinase membuka cincin untuk menghasilkan beta-alanin, amonia, dan karbon dioksida. Timin mengikuti jalur yang sama, menghasilkan beta-aminoisobutirat, amonia, dan karbon dioksida. Beta-aminoisobutirat diekskresikan dalam urin, dan kadarnya bervariasi dengan pergantian timin, termasuk dari degradasi DNA.

Regulasi

Seperti banyak jalur metabolik, sintesis pirimidin diatur di CPS-II, yang diaktifkan oleh PRPP dan ATP dan dihambat oleh UTP dan CTP. Hati memiliki aktivitas CPS-II tinggi dan juga mengekspresikan CPS-I untuk siklus urea, memungkinkan regulasi independen sintesis pirimidin dan pembuangan nitrogen. OMP dekarboksilase dihambat oleh UMP dan CMP melalui inhibisi produk. Interkonversi nukleotida diatur oleh status energi sel, dengan ATP diperlukan untuk sintesis CTP dan sintesis dTMP terkait dengan siklus folat.