O câncer é uma doença de sinalização celular e metabolismo alterados, impulsionada por mutações genéticas que conferem proliferação descontrolada, resistência à morte celular e reprogramação metabólica. As alterações bioquímicas nas células cancerígenas fornecem alvos para terapia.

Oncogenes e Supressores Tumorais

Os oncogenes são versões mutadas ou superexpressas de genes normais chamados proto-oncogenes que promovem o crescimento celular. Ras é o oncogene mais frequentemente mutado no câncer humano, com mutações de KRAS encontradas em cânceres de pâncreas, colorretal e pulmão. A mutação prejudica a hidrólise de GTP, mantendo Ras no estado ativo ligado a GTP e causando sinalização constitutiva da MAP cinase. MYC é um fator de transcrição que regula genes que controlam o crescimento e metabolismo celular, superexpresso em muitos cânceres através de amplificação ou translocação. PI3K e AKT são frequentemente ativados por mutação ou amplificação.

Os genes supressores tumorais normalmente restringem o crescimento celular e promovem reparo ou apoptose. p53 é o supressor tumoral mais comumente mutado, inativado em mais da metade de todos os cânceres. Atua como fator de transcrição que responde a danos no DNA, estresse oncogênico e hipóxia, induzindo parada do ciclo celular, reparo do DNA ou apoptose. A proteína do retinoblastoma controla o ponto de verificação G1-S do ciclo celular. A perda da função de Rb permite a entrada desregulada no ciclo celular.

O Efeito Warburg

As células cancerígenas metabolizam a glicose de forma diferente das células normais, exibindo glicólise aeróbica. Mesmo na presença de oxigênio, as células cancerígenas convertem a maior parte da glicose em lactato em vez de oxidá-la completamente. Isto é chamado de efeito Warburg. Embora a glicólise aeróbica produza menos ATP por glicose que a fosforilação oxidativa, é mais rápida e fornece precursores biossintéticos necessários para o crescimento celular.

A mudança para a glicólise é impulsionada pela sinalização oncogênica. HIF-1, estabilizado por hipóxia ou ativação de oncogene, induz a expressão de enzimas glicolíticas, lactato desidrogenase e transportadores de glicose. MYC também promove a expressão de genes glicolíticos. A piruvato cinase M2, a isoforma embrionária expressa no câncer, tem baixa atividade que permite o acúmulo de intermediários glicolíticos para biossíntese. O lactato resultante acidifica o microambiente tumoral, promovendo invasão e evasão imune.

Metabolismo da Glutamina

Muitos cânceres tornam-se dependentes de glutamina, que suporta o crescimento através de múltiplos mecanismos. A glutamina fornece nitrogênio para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos e carbono para o ciclo do ácido cítrico através da glutaminólise. A glutamina é convertida em glutamato pela glutaminase, depois em alfa-cetoglutarato, que entra no ciclo do TCA. Esta via anaplerótica mantém os intermediários do ciclo do TCA que são retirados para biossíntese.

MYC regula positivamente a captação de glutamina e a expressão de glutaminase. Em alguns cânceres, a reação reversa do IDH gera citrato a partir de alfa-cetoglutarato derivado de glutamina em uma via de carboxilação redutiva. Mutações em IDH1 e IDH2 produzem o oncometabólito 2-hidroxiglutarato, que altera a regulação epigenética e bloqueia a diferenciação.

Metabolismo Lipídico no Câncer

As células cancerígenas regulam positivamente a síntese de ácidos graxos para produção de membranas, armazenamento de energia e sinalização. A ATP-citrato liase, a acetil-CoA carboxilase e a ácido graxo sintase são superexpressas em muitos cânceres. O fator de transcrição lipogênico SREBP1 é ativado pela sinalização de AKT. A captação exógena de ácidos graxos também suporta o crescimento tumoral. A monoacilglicerol lipase libera ácidos graxos livres para energia e sinalização em cânceres agressivos.

Hipóxia Tumoral e Angiogênese

O rápido crescimento tumoral cria regiões de hipóxia. A resposta do fator induzível por hipóxia permite que as células se adaptem. HIF-1 induz transportadores de glicose, enzimas glicolíticas e piruvato desidrogenase cinase, que inativa a piruvato desidrogenase e suprime a oxidação mitocondrial. HIF também induz o fator de crescimento endotelial vascular, promovendo angiogênese que fornece oxigênio e nutrientes.

Vias de Sinalização no Câncer

Várias vias de sinalização são comumente desreguladas. A via PI3K-AKT-mTOR é ativada na maioria dos cânceres através de mutação, amplificação ou perda de PTEN. mTORC1 promove síntese proteica e crescimento celular. A via MAP cinase é ativada por mutações de Ras e B-Raf. A via Wnt-beta-catenina é ativada no câncer colorretal através de mutações em APC ou beta-catenina. A via Notch é ativada na LLA-T. A sinalização Hedgehog é ativada no carcinoma basocelular.

Terapias Alvo

Insights moleculares permitiram terapias-alvo. O imatinibe inibe a cinase BCR-ABL na leucemia mieloide crônica. O trastuzumabe tem como alvo HER2 no câncer de mama. O vemurafenibe tem como alvo BRAF V600E mutante no melanoma. Os inibidores de PARP exploram letalidade sintética em cânceres com mutação em BRCA. O direcionamento metabólico inclui fármacos que inibem IDH mutante, glutaminase e ácido graxo sintase. Terapias combinadas visando múltiplas vulnerabilidades são cada vez mais usadas para superar resistência e melhorar resultados.