Krebs ist eine Krankheit mit veränderter Zellsignalisierung und verändertem Stoffwechsel, angetrieben durch genetische Mutationen, die unkontrollierte Proliferation, Resistenz gegen Zelltod und metabolische Reprogrammierung bewirken. Die biochemischen Veränderungen in Krebszellen bieten Angriffspunkte für Therapien.

Onkogene und Tumorsuppressoren

Onkogene sind mutierte oder überexprimierte Versionen normaler Gene, sogenannter Proto-Onkogene, die das Zellwachstum fördern. Ras ist das am häufigsten mutierte Onkogen in menschlichen Krebserkrankungen, wobei KRAS-Mutationen in Bauchspeicheldrüsen-, Darm- und Lungenkrebs gefunden werden. Die Mutation beeinträchtigt die GTP-Hydrolyse, hält Ras im aktiven GTP-gebundenen Zustand und verursacht eine konstitutive MAP-Kinase-Signalübertragung. MYC ist ein Transkriptionsfaktor, der Gene reguliert, die das Zellwachstum und den Stoffwechsel kontrollieren, und ist in vielen Krebsarten durch Amplifikation oder Translokation überexprimiert. PI3K und AKT werden häufig durch Mutation oder Amplifikation aktiviert.

Tumorsuppressorgene hemmen normalerweise das Zellwachstum und fördern Reparatur oder Apoptose. p53 ist der am häufigsten mutierte Tumorsuppressor, der in über der Hälfte aller Krebserkrankungen inaktiviert ist. Es wirkt als Transkriptionsfaktor, der auf DNA-Schäden, onkogenen Stress und Hypoxie reagiert und Zellzyklusarrest, DNA-Reparatur oder Apoptose auslöst. Das Retinoblastom-Protein kontrolliert den G1-S-Zellzyklus-Kontrollpunkt. Der Verlust der Rb-Funktion ermöglicht einen unregulierten Zellzykluseintritt.

Der Warburg-Effekt

Krebszellen metabolisieren Glukose anders als normale Zellen und zeigen aerobe Glykolyse. Selbst in Gegenwart von Sauerstoff wandeln Krebszellen den größten Teil der Glukose in Laktat um, anstatt sie vollständig zu oxidieren. Dies wird als Warburg-Effekt bezeichnet. Während die aerobe Glykolyse weniger ATP pro Glukose produziert als die oxidative Phosphorylierung, ist sie schneller und liefert biosynthetische Vorläufer, die für das Zellwachstum benötigt werden.

Die Verschiebung zur Glykolyse wird durch onkogene Signalübertragung angetrieben. HIF-1, das durch Hypoxie oder Onkogenaktivierung stabilisiert wird, induziert die Expression glykolytischer Enzyme, der Laktatdehydrogenase und von Glukosetransportern. MYC fördert ebenfalls die glykolytische Genexpression. Die Pyruvatkinase M2, die in Krebszellen exprimierte embryonale Isoform, hat eine geringe Aktivität, die die Anreicherung glykolytischer Zwischenprodukte für die Biosynthese ermöglicht. Das resultierende Laktat säuert die Tumormikroumgebung an und fördert Invasion und Immunevasion.

Glutaminstoffwechsel

Viele Krebsarten werden von Glutamin abhängig, das das Wachstum durch mehrere Mechanismen unterstützt. Glutamin liefert Stickstoff für die Nukleotid- und Aminosäuresynthese und Kohlenstoff für den Citratzyklus durch Glutaminolyse. Glutamin wird durch die Glutaminase zu Glutamat und dann zu alpha-Ketoglutarat umgewandelt, das in den TCA-Zyklus eintritt. Dieser anaplerotische Weg erhält die TCA-Zyklus-Zwischenprodukte aufrecht, die für die Biosynthese entnommen werden.

MYC reguliert die Glutaminaufnahme und die Glutaminase-Expression direkt hoch. In einigen Krebsarten erzeugt die Rückreaktion der IDH Citrat aus Glutamin-stämmigem alpha-Ketoglutarat in einem reduktiven Carboxylierungsweg. Mutationen in IDH1 und IDH2 produzieren das Onkometabolit 2-Hydroxyglutarat, das die epigenetische Regulation verändert und die Differenzierung blockiert.

Lipidstoffwechsel bei Krebs

Krebszellen regulieren die Fettsäuresynthese für die Membranproduktion, Energiespeicherung und Signalübertragung hoch. Die ATP-Citrat-Lyase, die Acetyl-CoA-Carboxylase und die Fettsäure-Synthase sind in vielen Krebsarten überexprimiert. Der lipogene Transkriptionsfaktor SREBP1 wird durch AKT-Signalübertragung aktiviert. Die Aufnahme exogener Fettsäuren unterstützt ebenfalls das Tumorwachstum. Die Monoacylglycerin-Lipase setzt in aggressiven Krebsarten freie Fettsäuren für Energie und Signalübertragung frei.

Tumorhypoxie und Angiogenese

Schnelles Tumorwachstum erzeugt Regionen mit Hypoxie. Die durch Hypoxie-induzierbaren Faktoren ermöglichen den Zellen die Anpassung. HIF-1 induziert Glukosetransporter, glykolytische Enzyme und die Pyruvatdehydrogenase-Kinase, die die Pyruvatdehydrogenase inaktiviert und die mitochondriale Oxidation unterdrückt. HIF induziert auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, der die Angiogenese fördert, die Sauerstoff und Nährstoffe liefert.

Signalwege bei Krebs

Mehrere Signalwege sind häufig dysreguliert. Der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg ist in den meisten Krebsarten durch Mutation, Amplifikation oder Verlust von PTEN aktiviert. mTORC1 fördert die Proteinsynthese und das Zellwachstum. Der MAP-Kinase-Signalweg wird durch Ras- und B-Raf-Mutationen aktiviert. Der Wnt-beta-Catenin-Signalweg ist bei Darmkrebs durch APC- oder beta-Catenin-Mutationen aktiviert. Der Notch-Signalweg ist bei T-ALL aktiviert. Die Hedgehog-Signalübertragung ist bei Basalzellkarzinomen aktiviert.

Therapeutische Zielgerichtigkeit

Molekulare Erkenntnisse haben zielgerichtete Therapien ermöglicht. Imatinib hemmt die BCR-ABL-Kinase bei chronischer myeloischer Leukämie. Trastuzumab zielt auf HER2 bei Brustkrebs ab. Vemurafenib zielt auf mutiertes BRAF V600E bei Melanomen ab. PARP-Inhibitoren nutzen die synthetische Letalität bei BRCA-mutierten Krebsarten. Die metabolische Zielgerichtigkeit umfasst Medikamente, die mutierte IDH, Glutaminase und Fettsäure-Synthase hemmen. Kombinationstherapien, die auf mehrere Angriffspunkte abzielen, werden zunehmend eingesetzt, um Resistenzen zu überwinden und die Ergebnisse zu verbessern.