El cáncer es una enfermedad de señalización celular y metabolismo alterados, impulsada por mutaciones genéticas que confieren proliferación descontrolada, resistencia a la muerte celular y reprogramación metabólica. Los cambios bioquímicos en las células cancerosas proporcionan dianas para la terapia.

Oncogenes y Supresores de Tumores

Los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes normales llamados proto-oncogenes que promueven el crecimiento celular. Ras es el oncogén más frecuentemente mutado en el cáncer humano, con mutaciones de KRAS encontradas en cánceres de páncreas, colorrectal y pulmón. La mutación afecta la hidrólisis de GTP, bloqueando a Ras en el estado activo unido a GTP y causando señalización constitutiva de MAP quinasa. MYC es un factor de transcripción que regula genes que controlan el crecimiento y metabolismo celular, sobreexpresado en muchos cánceres mediante amplificación o translocación. PI3K y AKT se activan frecuentemente por mutación o amplificación.

Los genes supresores de tumores normalmente restringen el crecimiento celular y promueven la reparación o apoptosis. p53 es el supresor de tumores más comúnmente mutado, inactivado en más de la mitad de todos los cánceres. Actúa como un factor de transcripción que responde al daño del ADN, el estrés oncogénico y la hipoxia, induciendo la detención del ciclo celular, la reparación del ADN o la apoptosis. La proteína del retinoblastoma controla el punto de control del ciclo celular G1-S. La pérdida de la función de Rb permite la entrada desregulada al ciclo celular.

El Efecto Warburg

Las células cancerosas metabolizan la glucosa de manera diferente a las células normales, exhibiendo glucólisis aeróbica. Incluso en presencia de oxígeno, las células cancerosas convierten la mayor parte de la glucosa en lactato en lugar de oxidarla completamente. Esto se llama el efecto Warburg. Si bien la glucólisis aeróbica produce menos ATP por glucosa que la fosforilación oxidativa, es más rápida y proporciona precursores biosintéticos necesarios para el crecimiento celular.

El cambio a la glucólisis está impulsado por la señalización oncogénica. HIF-1, estabilizado por hipoxia o activación oncogénica, induce la expresión de enzimas glucolíticas, lactato deshidrogenasa y transportadores de glucosa. MYC también promueve la expresión de genes glucolíticos. La piruvato quinasa M2, la isoforma embrionaria expresada en el cáncer, tiene baja actividad que permite la acumulación de intermediarios glucolíticos para la biosíntesis. El lactato resultante acidifica el microambiente tumoral, promoviendo la invasión y la evasión inmune.

Metabolismo de Glutamina

Muchos cánceres se vuelven adictos a la glutamina, que apoya el crecimiento a través de múltiples mecanismos. La glutamina proporciona nitrógeno para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos y carbono para el ciclo del ácido cítrico a través de la glutaminólisis. La glutamina se convierte en glutamato por la glutaminasa, luego en alfa-cetoglutarato, que entra al ciclo TCA. Esta ruta anaplerótica mantiene los intermediarios del ciclo TCA que se retiran para la biosíntesis.

MYC regula positivamente la captación de glutamina y la expresión de glutaminasa. En algunos cánceres, la reacción inversa de IDH genera citrato a partir de alfa-cetoglutarato derivado de glutamina en una ruta de carboxilación reductiva. Las mutaciones en IDH1 e IDH2 producen el oncometabolito 2-hidroxiglutarato, que altera la regulación epigenética y bloquea la diferenciación.

Metabolismo de Lípidos en el Cáncer

Las células cancerosas aumentan la síntesis de ácidos grasos para la producción de membranas, almacenamiento de energía y señalización. La ATP-citrato liasa, la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa están sobreexpresadas en muchos cánceres. El factor de transcripción lipogénico SREBP1 es activado por la señalización de AKT. La captación de ácidos grasos exógenos también apoya el crecimiento tumoral. La monoacilglicerol lipasa libera ácidos grasos libres para energía y señalización en cánceres agresivos.

Hipoxia Tumoral y Angiogénesis

El rápido crecimiento tumoral crea regiones de hipoxia. La respuesta del factor inducible por hipoxia permite a las células adaptarse. HIF-1 induce transportadores de glucosa, enzimas glucolíticas y piruvato deshidrogenasa quinasa, que inactiva la piruvato deshidrogenasa y suprime la oxidación mitocondrial. HIF también induce el factor de crecimiento endotelial vascular, promoviendo la angiogénesis que suministra oxígeno y nutrientes.

Rutas de Señalización en el Cáncer

Varias rutas de señalización están comúnmente desreguladas. La ruta PI3K-AKT-mTOR está activada en la mayoría de los cánceres mediante mutación, amplificación o pérdida de PTEN. mTORC1 promueve la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. La ruta MAP quinasa está activada por mutaciones de Ras y B-Raf. La ruta Wnt-beta-catenina está activada en el cáncer colorrectal mediante mutaciones de APC o beta-catenina. La ruta Notch está activada en T-ALL. La señalización de Hedgehog está activada en el carcinoma de células basales.

Dianas Terapéuticas

Los conocimientos moleculares han permitido terapias dirigidas. El imatinib inhibe la quinasa BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica. El trastuzumab se dirige a HER2 en el cáncer de mama. El vemurafenib se dirige a BRAF V600E mutante en el melanoma. Los inhibidores de PARP explotan la letalidad sintética en cánceres con mutación BRCA. La orientación metabólica incluye fármacos que inhiben IDH mutante, glutaminasa y ácido graso sintasa. Las terapias combinadas dirigidas a múltiples vulnerabilidades se usan cada vez más para superar la resistencia y mejorar los resultados.