Le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire et du métabolisme altérés, entraînée par des mutations génétiques qui confèrent une prolifération incontrôlée, une résistance à la mort cellulaire et une reprogrammation métabolique. Les modifications biochimiques dans les cellules cancéreuses fournissent des cibles pour la thérapie.

Oncogènes et suppresseurs de tumeurs

Les oncogènes sont des versions mutées ou surexprimées de gènes normaux appelés proto-oncogènes qui favorisent la croissance cellulaire. Ras est l’oncogène le plus fréquemment muté dans le cancer humain, avec des mutations de KRAS trouvées dans les cancers du pancréas, colorectal et du poumon. La mutation altère l’hydrolyse du GTP, verrouillant Ras dans l’état actif lié au GTP et provoquant une signalisation constitutive de la MAP kinase. MYC est un facteur de transcription qui régule les gènes contrôlant la croissance cellulaire et le métabolisme, surexprimé dans de nombreux cancers par amplification ou translocation. PI3K et AKT sont fréquemment activés par mutation ou amplification.

Les gènes suppresseurs de tumeurs restreignent normalement la croissance cellulaire et favorisent la réparation ou l’apoptose. p53 est le suppresseur de tumeur le plus fréquemment muté, inactivé dans plus de la moitié de tous les cancers. Il agit comme un facteur de transcription qui répond aux dommages à l’ADN, au stress oncogénique et à l’hypoxie, induisant l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN ou l’apoptose. La protéine du rétinoblastome contrôle le point de contrôle G1-S du cycle cellulaire. La perte de la fonction de Rb permet l’entrée non régulée dans le cycle cellulaire.

L’effet Warburg

Les cellules cancéreuses métabolisent le glucose différemment des cellules normales, présentant une glycolyse aérobie. Même en présence d’oxygène, les cellules cancéreuses convertissent la plupart du glucose en lactate plutôt que de l’oxyder complètement. C’est ce qu’on appelle l’effet Warburg. Bien que la glycolyse aérobie produise moins d’ATP par glucose que la phosphorylation oxydative, elle est plus rapide et fournit des précurseurs biosynthétiques nécessaires à la croissance cellulaire.

Le passage à la glycolyse est entraîné par la signalisation oncogénique. HIF-1, stabilisé par l’hypoxie ou l’activation d’oncogènes, induit l’expression d’enzymes glycolytiques, de la lactate déshydrogénase et des transporteurs de glucose. MYC favorise également l’expression de gènes glycolytiques. La pyruvate kinase M2, l’isoforme embryonnaire exprimée dans le cancer, a une faible activité qui permet l’accumulation d’intermédiaires glycolytiques pour la biosynthèse. Le lactate résultant acidifie le microenvironnement tumoral, favorisant l’invasion et l’échappement immunitaire.

Métabolisme de la glutamine

De nombreux cancers deviennent dépendants de la glutamine, qui soutient la croissance par de multiples mécanismes. La glutamine fournit de l’azote pour la synthèse des nucléotides et des acides aminés et du carbone pour le cycle de l’acide citrique par la glutaminolyse. La glutamine est convertie en glutamate par la glutaminase, puis en alpha-cétoglutarate, qui entre dans le cycle TCA. Cette voie anaplérotique maintient les intermédiaires du cycle TCA qui sont prélevés pour la biosynthèse.

MYC augmente directement l’absorption de glutamine et l’expression de la glutaminase. Dans certains cancers, la réaction inverse de l’IDH génère du citrate à partir de l’alpha-cétoglutarate dérivé de la glutamine dans une voie de carboxylation réductive. Les mutations d’IDH1 et IDH2 produisent l’oncométabolite 2-hydroxyglutarate, qui altère la régulation épigénétique et bloque la différenciation.

Métabolisme lipidique dans le cancer

Les cellules cancéreuses augmentent la synthèse d’acides gras pour la production membranaire, le stockage d’énergie et la signalisation. L’ATP-citrate lyase, l’acétyl-CoA carboxylase et l’acide gras synthase sont surexprimées dans de nombreux cancers. Le facteur de transcription lipogénique SREBP1 est activé par la signalisation AKT. L’absorption d’acides gras exogènes soutient également la croissance tumorale. La monoacylglycérol lipase libère des acides gras libres pour l’énergie et la signalisation dans les cancers agressifs.

Hypoxie tumorale et angiogenèse

La croissance rapide de la tumeur crée des régions d’hypoxie. La réponse au facteur inductible par l’hypoxie permet aux cellules de s’adapter. HIF-1 induit les transporteurs de glucose, les enzymes glycolytiques et la pyruvate déshydrogénase kinase, qui inactive la pyruvate déshydrogénase et supprime l’oxydation mitochondriale. HIF induit également le facteur de croissance endothélial vasculaire, favorisant l’angiogenèse qui fournit de l’oxygène et des nutriments.

Voies de signalisation dans le cancer

Plusieurs voies de signalisation sont couramment dérégulées. La voie PI3K-AKT-mTOR est activée dans la plupart des cancers par mutation, amplification ou perte de PTEN. mTORC1 favorise la synthèse protéique et la croissance cellulaire. La voie MAP kinase est activée par les mutations de Ras et B-Raf. La voie Wnt-bêta-caténine est activée dans le cancer colorectal par des mutations d’APC ou de la bêta-caténine. La voie Notch est activée dans la LAL-T. La signalisation Hedgehog est activée dans le carcinome basocellulaire.

Ciblage thérapeutique

Les connaissances moléculaires ont permis des thérapies ciblées. L’imatinib inhibe la kinase BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique. Le trastuzumab cible HER2 dans le cancer du sein. Le vémurafénib cible BRAF V600E mutant dans le mélanome. Les inhibiteurs de PARP exploitent la létalité synthétique dans les cancers mutés pour BRCA. Le ciblage métabolique comprend des médicaments inhibant l’IDH mutant, la glutaminase et l’acide gras synthase. Les thérapies combinées ciblant de multiples vulnérabilités sont de plus en plus utilisées pour surmonter la résistance et améliorer les résultats.