癌症是一种细胞信号转导和代谢改变的疾病，由赋予不受控制的增殖、抗细胞死亡和代谢重编程的基因突变驱动。癌细胞的生化变化为治疗提供了靶点。

癌基因和肿瘤抑制基因

癌基因是称为原癌基因的正常基因的突变或过表达版本，促进细胞生长。Ras是人类癌症中最常突变的癌基因，KRAS突变存在于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。该突变损害GTP水解，将Ras锁定在活性GTP结合状态，导致组成型MAP激酶信号传导。MYC是一种调节控制细胞生长和代谢的基因的转录因子，在许多癌症中通过扩增或易位过表达。PI3K和AKT经常通过突变或扩增被激活。

肿瘤抑制基因通常抑制细胞生长并促进修复或凋亡。p53是最常突变的肿瘤抑制基因，在超过一半的癌症中失活。它作为响应DNA损伤、癌基因应激和低氧的转录因子，诱导细胞周期阻滞、DNA修复或凋亡。视网膜母细胞瘤蛋白控制G1-S细胞周期检查点。Rb功能丧失允许不受调节的细胞周期进入。

Warburg效应

癌细胞代谢葡萄糖的方式与正常细胞不同，表现出有氧糖酵解。即使在有氧存在下，癌细胞也将大多数葡萄糖转化为乳酸而非完全氧化。这称为Warburg效应。虽然有氧糖酵解每分子葡萄糖产生的ATP少于氧化磷酸化，但它更快并提供细胞生长所需的生物合成前体。

向糖酵解的转变由致癌信号驱动。HIF-1（由低氧或癌基因激活稳定）诱导糖酵解酶、乳酸脱氢酶和葡萄糖转运蛋白的表达。MYC也促进糖酵解基因表达。丙酮酸激酶M2（在癌症中表达的胚胎亚型）具有低活性，允许糖酵解中间体积累用于生物合成。产生的乳酸使肿瘤微环境酸化，促进侵袭和免疫逃逸。

谷氨酰胺代谢

许多癌症对谷氨酰胺上瘾，谷氨酰胺通过多种机制支持生长。谷氨酰胺为核苷酸和氨基酸合成提供氮，通过谷氨酰胺分解为柠檬酸循环提供碳。谷氨酰胺由谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，然后转化为α-酮戊二酸，进入TCA循环。这种回补途径维持因用于生物合成而被抽出的TCA循环中间体。

MYC直接上调谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺酶表达。在一些癌症中，IDH的逆反应在还原羧化途径中从谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸生成柠檬酸。IDH1和IDH2的突变产生癌代谢物2-羟基戊二酸，改变表观遗传调控并阻断分化。

癌症中的脂质代谢

癌细胞上调脂肪酸合成以用于膜产生、能量储存和信号传导。ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶在许多癌症中过表达。生脂转录因子SREBP1由AKT信号激活。外源性脂肪酸摄取也支持肿瘤生长。单酰基甘油脂肪酶在侵袭性癌症中释放游离脂肪酸以提供能量和信号传导。

肿瘤低氧和血管生成

快速肿瘤生长产生低氧区域。低氧诱导因子响应使细胞能够适应。HIF-1诱导葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶和丙酮酸脱氢酶激酶（后者使丙酮酸脱氢酶失活并抑制线粒体氧化）。HIF还诱导血管内皮生长因子，促进供应氧气和营养物质的血管生成。

癌症中的信号通路

几种信号通路通常失调。PI3K-AKT-mTOR通路在大多数癌症中通过突变、扩增或PTEN缺失被激活。mTORC1促进蛋白质合成和细胞生长。MAP激酶通路由Ras和B-Raf突变激活。Wnt-β-catenin通路在结直肠癌中通过APC或β-catenin突变激活。Notch通路在T-ALL中激活。Hedgehog信号在基底细胞癌中激活。

治疗靶向

分子见解已使靶向治疗成为可能。伊马替尼抑制慢性髓性白血病中的BCR-ABL激酶。曲妥珠单抗靶向乳腺癌中的HER2。威罗非尼靶向黑色素瘤中的突变BRAF V600E。PARP抑制剂利用BRCA突变癌症中的合成致死性。代谢靶向包括抑制突变IDH、谷氨酰胺酶和脂肪酸合酶的药物。靶向多种脆弱性的联合治疗越来越多地用于克服耐药性和改善预后。