A via de sinalização JAK-STAT transmite sinais de citocinas, interferons e fatores de crescimento para o núcleo, regulando a expressão gênica em respostas imunes, inflamação, hematopoiese e crescimento celular. Ela fornece uma rota direta da superfície celular ao núcleo.

Quinases JAK

A família das quinases Janus tem quatro membros em mamíferos: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs são grandes tirosina quinases citoplasmáticas com uma estrutura de domínio única. O domínio FERM medeia a associação com receptores de citocinas. O domínio pseudoquinase regula a atividade da quinase, e o domínio quinase C-terminal catalisa a fosforilação de tirosina. O domínio pseudoquinase pensava-se não ter atividade catalítica, mas tem funções regulatórias e pode servir como plataforma de ligação.

As JAKs estão constitutivamente associadas às caudas citoplasmáticas dos receptores de citocinas. A ligação ao receptor não requer ativação, mas as JAKs são mantidas em uma conformação inativa até que o ligante se ligue. A expressão de JAK3 é restrita a células hematopoiéticas, enquanto as outras JAKs são amplamente expressas. Mutações em JAK3 causam imunodeficiência combinada grave, destacando seu papel essencial no desenvolvimento do sistema imune.

Receptores de Citocinas

Os receptores de citocinas não têm atividade quinase intrínseca e dependem de JAKs associadas para sinalização. Eles são classificados em várias famílias com base em características estruturais. Os receptores de citocinas tipo I incluem os receptores para interleucinas, eritropoietina, hormônio do crescimento e prolactina. Eles contêm motivos WSXWS extracelulares conservados e regiões Box1 e Box2 intracelulares necessárias para a ligação de JAK. Os receptores de citocinas tipo II incluem receptores de interferon e a família do receptor de IL-10.

A ativação do receptor envolve dimerização ou oligomerização induzida pelo ligante. Alguns receptores de citocinas são homodímeros como o receptor de eritropoietina, enquanto outros são heterodímeros de subunidades distintas como o receptor de IL-6. A cadeia gama comum é compartilhada por receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, e sua mutação causa SCID ligada ao X.

Ativação de STAT

As proteínas STAT são fatores de transcrição citoplasmáticos latentes. As sete STATs de mamíferos são STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6. Elas compartilham domínios conservados: um domínio N-terminal envolvido na dimerização, um domínio de ligação ao DNA, um domínio SH2 e um domínio de transativação C-terminal contendo uma tirosina conservada que é o alvo da fosforilação por JAK.

A ligação do ligante aproxima as JAKs associadas ao receptor, permitindo a trans-fosforilação e ativação. As JAKs então fosforilam resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do receptor, criando sítios de ancoragem para os domínios SH2 das STATs. As STATs recrutadas são elas próprias fosforiladas pelas JAKs na tirosina C-terminal conservada. As STATs fosforiladas dissociam-se do receptor e formam dímeros através de interações recíprocas SH2-fosfotirosina.

Translocação Nuclear e Regulação Gênica

Os dímeros de STAT acumulam-se no núcleo, onde se ligam a elementos de resposta específicos do DNA nos promotores de genes-alvo. Os homodímeros de STAT1 ligam-se a elementos de sequência ativados por gama em genes alvo do interferon-gama. Os heterodímeros STAT1-STAT2, juntamente com IRF9, formam o complexo ISGF3 que se liga a elementos de resposta estimulados por interferon em genes alvo do interferon-alfa. A STAT3 regula genes envolvidos na resposta de fase aguda, sobrevivência celular e proliferação.

As STATs geralmente ativam a transcrição, mas também podem reprimir a expressão gênica através de competição com outros fatores de transcrição ou recrutamento de correpressores. A resposta transcricional é modulada por interações com outros fatores de transcrição e coativadores como p300 e CBP. Os genes-alvo de STAT incluem proteínas supressoras de sinalização de citocinas que fornecem retroalimentação negativa.

Terminação do Sinal

A sinalização de STAT é terminada por vários mecanismos. As proteínas SOCS são induzidas pela ativação de STAT e inibem a sinalização ligando-se a JAKs ou receptores de citocinas, direcionando-os para degradação. As proteínas tirosina fosfatases como SHP-1 e SHP-2 desfosforilam JAKs e STATs. As proteínas PIAS atuam como ligases E3 de sumoilação de STAT e inibem a atividade transcricional de STAT. As STATs também são inativadas por desfosforilação no núcleo e exportadas para o citoplasma.

Implicações Clínicas

A desregulação da via JAK-STAT causa várias doenças. Mutações JAK2 V617F são encontradas na maioria dos pacientes com neoplasias mieloproliferativas, causando ativação constitutiva de JAK2. Mutações de ganho de função de STAT3 causam doenças autoimunes e alérgicas, enquanto a perda de função de STAT3 causa síndrome de hiper-IgE. O ruxolitinibe, um inibidor de JAK1/JAK2, trata mielofibrose e policitemia vera. O tofacitinibe, um inibidor de JAK3/JAK1, trata artrite reumatoide e outras condições inflamatórias.