La ruta de señalización JAK-STAT transmite señales de citoquinas, interferones y factores de crecimiento al núcleo, regulando la expresión génica en respuestas inmunes, inflamación, hematopoyesis y crecimiento celular. Proporciona una ruta directa desde la superficie celular al núcleo.
Quinasas JAK
La familia de quinasas Janus tiene cuatro miembros en mamíferos: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK son grandes tirosina quinasas citoplasmáticas con una estructura de dominio única. El dominio FERM media la asociación con receptores de citoquinas. El dominio pseudokinasa regula la actividad quinasa, y el dominio quinasa C-terminal cataliza la fosforilación de tirosina. Se pensaba que el dominio pseudokinasa carecía de actividad catalítica, pero tiene funciones reguladoras y puede servir como plataforma de unión.
Las JAK están constitutivamente asociadas con las colas citoplasmáticas de los receptores de citoquinas. La unión al receptor no requiere activación, pero las JAK se mantienen en una conformación inactiva hasta que el ligando se une. La expresión de JAK3 está restringida a células hematopoyéticas, mientras que las otras JAK se expresan ampliamente. Las mutaciones en JAK3 causan inmunodeficiencia combinada severa, destacando su papel esencial en el desarrollo del sistema inmunológico.
Receptores de Citoquinas
Los receptores de citoquinas carecen de actividad quinasa intrínseca y dependen de JAK asociadas para la señalización. Se clasifican en varias familias según las características estructurales. Los receptores de citoquinas tipo I incluyen los receptores de interleucinas, eritropoyetina, hormona del crecimiento y prolactina. Contienen motivos WSXWS extracelulares conservados y regiones Box1 y Box2 intracelulares requeridas para la unión de JAK. Los receptores de citoquinas tipo II incluyen los receptores de interferón y la familia del receptor de IL-10.
La activación del receptor implica dimerización u oligomerización inducida por ligando. Algunos receptores de citoquinas son homodímeros como el receptor de eritropoyetina, mientras que otros son heterodímeros de subunidades distintas como el receptor de IL-6. La cadena gamma común es compartida por los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, y su mutación causa SCID ligada al cromosoma X.
Activación de STAT
Las proteínas STAT son factores de transcripción citoplasmáticos latentes. Los siete STAT de mamíferos son STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6. Comparten dominios conservados: un dominio N-terminal involucrado en la dimerización, un dominio de unión a ADN, un dominio SH2 y un dominio de transactivación C-terminal que contiene una tirosina conservada que es el objetivo de la fosforilación por JAK.
La unión del ligando acerca las JAK asociadas al receptor, permitiendo la trans-fosforilación y activación. Luego, las JAK fosforilan residuos de tirosina en la cola citoplasmática del receptor, creando sitios de anclaje para los dominios SH2 de STAT. Los STAT reclutados son fosforilados por JAK en la tirosina C-terminal conservada. Los STAT fosforilados se disocian del receptor y forman dímeros mediante interacciones recíprocas SH2-fosfotirosina.
Translocación Nuclear y Regulación Génica
Los dímeros de STAT se acumulan en el núcleo, donde se unen a elementos de respuesta de ADN específicos en los promotores de genes diana. Los homodímeros de STAT1 se unen a elementos de secuencia activados por gamma en genes diana de interferón-gamma. Los heterodímeros STAT1-STAT2, junto con IRF9, forman el complejo ISGF3 que se une a elementos de respuesta estimulados por interferón en genes diana de interferón-alfa. STAT3 regula genes involucrados en la respuesta de fase aguda, supervivencia celular y proliferación.
Los STAT generalmente activan la transcripción, pero también pueden reprimir la expresión génica mediante competencia con otros factores de transcripción o reclutamiento de correpresores. La respuesta transcripcional se modula mediante interacciones con otros factores de transcripción y coactivadores como p300 y CBP. Los genes diana de STAT incluyen proteínas supresoras de señalización de citoquinas que proporcionan retroalimentación negativa.
Terminación de la Señal
La señalización de STAT se termina mediante varios mecanismos. Las proteínas SOCS son inducidas por la activación de STAT e inhiben la señalización uniéndose a JAK o a receptores de citoquinas, dirigiéndolos para degradación. Las proteína tirosina fosfatasas como SHP-1 y SHP-2 desfosforilan JAK y STAT. Las proteínas PIAS actúan como ligasas E3 de SUMOilación de STAT e inhiben la actividad transcripcional de STAT. Los STAT también se inactivan por desfosforilación en el núcleo y se exportan al citoplasma.
Implicaciones Clínicas
La desregulación de la ruta JAK-STAT causa varias enfermedades. Las mutaciones JAK2 V617F se encuentran en la mayoría de los pacientes con neoplasias mieloproliferativas, causando activación constitutiva de JAK2. Las mutaciones de ganancia de función de STAT3 causan enfermedades autoinmunes y alérgicas, mientras que la pérdida de función de STAT3 causa síndrome de hiper-IgE. El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1/JAK2, trata la mielofibrosis y la policitemia vera. El tofacitinib, un inhibidor de JAK3/JAK1, trata la artritis reumatoide y otras condiciones inflamatorias.
