JAK-STAT信号通路将来自细胞因子、干扰素和生长因子的信号传递到细胞核，调节免疫应答、炎症、造血和细胞生长中的基因表达。它提供了从细胞表面到细胞核的直接途径。

JAK激酶

Janus激酶家族在哺乳动物中有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK是大型细胞质酪氨酸激酶，具有独特结构域结构。FERM结构域介导与细胞因子受体的结合。假激酶结构域调节激酶活性，C端激酶结构域催化酪氨酸磷酸化。假激酶结构域曾被认为缺乏催化活性，但它具有调节功能并可作为结合平台。

JAK与细胞因子受体的细胞质尾部组成型结合。受体结合不需要激活，但JAK保持在非活性构象直到配体结合。JAK3的表达限于造血细胞，而其他JAK广泛表达。JAK3突变导致严重联合免疫缺陷，突显其在免疫系统发育中的重要作用。

细胞因子受体

细胞因子受体缺乏内在激酶活性，依赖相关的JAK进行信号传导。它们根据结构特征分为几个家族。I型细胞因子受体包括白细胞介素、促红细胞生成素、生长激素和催乳素的受体。它们含有保守的细胞外WSXWS基序和JAK结合所需的细胞内Box1和Box2区域。II型细胞因子受体包括干扰素受体和IL-10受体家族。

受体激活涉及配体诱导的二聚化或寡聚化。一些细胞因子受体是同二聚体如促红细胞生成素受体，而其他是具有不同亚基的异二聚体如IL-6受体。共同γ链由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体共享，其突变导致X连锁SCID。

STAT激活

STAT蛋白是潜在的细胞质转录因子。七种哺乳动物STAT是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。它们共享保守的结构域：参与二聚化的N端结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和含有JAK磷酸化靶标保守酪氨酸的C端反式激活结构域。

配体结合使受体相关JAK靠近，允许反式磷酸化和激活。JAK随后磷酸化受体胞质尾部的酪氨酸残基，为STAT SH2结构域创建对接位点。被招募的STAT本身由JAK在保守C端酪氨酸上磷酸化。磷酸化的STAT从受体解离并通过相互的SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成二聚体。

核转位与基因调控

STAT二聚体在细胞核中积累，结合靶基因启动子中的特定DNA响应元件。STAT1同二聚体结合干扰素-γ靶基因中的γ激活序列元件。STAT1-STAT2异二聚体与IRF9一起形成ISGF3复合物，结合干扰素-α靶基因中的干扰素刺激响应元件。STAT3调节参与急性期反应、细胞存活和增殖的基因。

STAT通常激活转录，但也可通过与其他转录因子竞争或招募共抑制因子来抑制基因表达。转录反应通过与其他转录因子和共激活因子如p300和CBP的相互作用进行调节。STAT靶基因包括细胞因子信号传导抑制蛋白，提供负反馈。

信号终止

STAT信号通过几种机制终止。SOCS蛋白由STAT激活诱导，通过结合JAK或细胞因子受体抑制信号，靶向它们进行降解。蛋白酪氨酸磷酸酶如SHP-1和SHP-2去磷酸化JAK和STAT。PIAS蛋白充当STAT SUMO化E3连接酶并抑制STAT转录活性。STAT也在细胞核中通过去磷酸化失活并输出到细胞质。

临床意义

JAK-STAT通路失调导致多种疾病。JAK2 V617F突变存在于大多数骨髓增殖性肿瘤患者中，导致组成型JAK2激活。STAT3功能获得性突变导致自身免疫和过敏性疾病，而STAT3功能丧失导致高IgE综合征。鲁索替尼（JAK1/JAK2抑制剂）治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。托法替尼（JAK3/JAK1抑制剂）治疗类风湿关节炎和其他炎症性疾病。