La voie de signalisation JAK-STAT transmet les signaux des cytokines, des interférons et des facteurs de croissance au noyau, régulant l’expression génique dans les réponses immunitaires, l’inflammation, l’hématopoïèse et la croissance cellulaire. Elle fournit une route directe de la surface cellulaire au noyau.

Kinases JAK

La famille des Janus kinases compte quatre membres chez les mammifères : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Les JAK sont de grandes tyrosine kinases cytoplasmiques avec une structure de domaines unique. Le domaine FERM assure l’association avec les récepteurs de cytokines. Le domaine pseudokinase régule l’activité kinase, et le domaine kinase C-terminal catalyse la phosphorylation des tyrosines. Le domaine pseudokinase était considéré comme dépourvu d’activité catalytique, mais il a des fonctions régulatrices et peut servir de plateforme de liaison.

Les JAK sont constitutivement associées aux queues cytoplasmiques des récepteurs de cytokines. La liaison au récepteur ne nécessite pas d’activation, mais les JAK sont maintenues dans une conformation inactive jusqu’à la liaison du ligand. L’expression de JAK3 est restreinte aux cellules hématopoïétiques, tandis que les autres JAK sont largement exprimées. Les mutations de JAK3 provoquent un déficit immunitaire combiné sévère, soulignant son rôle essentiel dans le développement du système immunitaire.

Récepteurs de cytokines

Les récepteurs de cytokines manquent d’activité kinase intrinsèque et dépendent des JAK associées pour la signalisation. Ils sont classés en plusieurs familles basées sur des caractéristiques structurales. Les récepteurs de cytokines de type I comprennent les récepteurs des interleukines, de l’érythropoïétine, de l’hormone de croissance et de la prolactine. Ils contiennent des motifs WSXWS extracellulaires conservés et des régions Box1 et Box2 intracellulaires nécessaires à la liaison des JAK. Les récepteurs de cytokines de type II comprennent les récepteurs des interférons et la famille des récepteurs de l’IL-10.

L’activation du récepteur implique une dimérisation ou une oligomérisation induite par le ligand. Certains récepteurs de cytokines sont des homodimères comme le récepteur de l’érythropoïétine, tandis que d’autres sont des hétérodimères de sous-unités distinctes comme le récepteur de l’IL-6. La chaîne gamma commune est partagée par les récepteurs de l’IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21, et sa mutation provoque un SCID lié à l’X.

Activation des STAT

Les protéines STAT sont des facteurs de transcription cytoplasmiques latents. Les sept STAT mammifères sont STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B et STAT6. Elles partagent des domaines conservés : un domaine N-terminal impliqué dans la dimérisation, un domaine de liaison à l’ADN, un domaine SH2 et un domaine de transactivation C-terminal contenant une tyrosine conservée qui est la cible de la phosphorylation par JAK.

La liaison du ligand rapproche les JAK associées aux récepteurs, permettant la trans-phosphorylation et l’activation. Les JAK phosphorylent ensuite les résidus tyrosine sur la queue cytoplasmique du récepteur, créant des sites d’amarrage pour les domaines SH2 des STAT. Les STAT recrutés sont eux-mêmes phosphorylés par les JAK sur la tyrosine C-terminale conservée. Les STAT phosphorylés se dissocient du récepteur et forment des dimères par des interactions réciproques SH2-phosphotyrosine.

Translocation nucléaire et régulation génique

Les dimères STAT s’accumulent dans le noyau, où ils se lient à des éléments de réponse d’ADN spécifiques dans les promoteurs des gènes cibles. Les homodimères STAT1 se lient aux éléments GAS dans les gènes cibles de l’interféron gamma. Les hétérodimères STAT1-STAT2, avec IRF9, forment le complexe ISGF3 qui se lie aux éléments de réponse stimulés par l’interféron dans les gènes cibles de l’interféron alpha. STAT3 régule les gènes impliqués dans la réponse de phase aiguë, la survie cellulaire et la prolifération.

Les STAT activent généralement la transcription, mais peuvent aussi réprimer l’expression génique par compétition avec d’autres facteurs de transcription ou par recrutement de corépresseurs. La réponse transcriptionnelle est modulée par des interactions avec d’autres facteurs de transcription et des coactivateurs tels que p300 et CBP. Les gènes cibles des STAT comprennent les protéines SOCS qui fournissent une rétroaction négative.

Terminaison du signal

La signalisation STAT est terminée par plusieurs mécanismes. Les protéines SOCS sont induites par l’activation des STAT et inhibent la signalisation en se liant aux JAK ou aux récepteurs de cytokines, les ciblant pour dégradation. Les protéines tyrosine phosphatases telles que SHP-1 et SHP-2 déphosphorylent les JAK et les STAT. Les protéines PIAS agissent comme des ligases E3 de SUMOylation des STAT et inhibent l’activité transcriptionnelle des STAT. Les STAT sont également inactivées par déphosphorylation dans le noyau et exportées vers le cytoplasme.

Implications cliniques

La dérégulation de la voie JAK-STAT provoque plusieurs maladies. Les mutations JAK2 V617F sont trouvées chez la plupart des patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs, provoquant une activation constitutive de JAK2. Les mutations gain-de-fonction de STAT3 provoquent des maladies auto-immunes et allergiques, tandis que la perte-de-fonction de STAT3 provoque le syndrome hyper-IgE. Le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/JAK2, traite la myélofibrose et la polycythémie vraie. Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK3/JAK1, traite la polyarthrite rhumatoïde et d’autres affections inflammatoires.