Les récepteurs tyrosine kinases sont une classe de récepteurs liés à une enzyme qui régulent la croissance, la différenciation, le métabolisme et la survie cellulaire. Contrairement aux récepteurs couplés aux protéines G, ils assurent les effets des facteurs de croissance, de l’insuline et de nombreuses autres molécules de signalisation par une activité tyrosine kinase intrinsèque.
Structure et activation
Les RTK sont des protéines transmembranaires à un seul passage avec un domaine extracellulaire de liaison au ligand, une seule hélice transmembranaire et une région cytoplasmique contenant le domaine tyrosine kinase. Cinquante-huit RTK dans 20 sous-familles sont codées dans le génome humain, notamment la famille des récepteurs EGF, la famille des récepteurs de l’insuline, la famille des récepteurs VEGF et la famille des récepteurs FGF.
La liaison du ligand induit une dimérisation du récepteur, rapprochant les deux domaines kinase. Cela permet la trans-autophosphorylation des résidus tyrosine dans la boucle d’activation du domaine kinase, stabilisant la conformation active et activant complètement la kinase. Des résidus tyrosine supplémentaires dans la région juxtamembranaire et l’extrémité C-terminale deviennent phosphorylés, créant des sites d’amarrage pour les protéines de signalisation en aval.
La voie MAP kinase
La cascade MAP kinase est une voie de signalisation majeure en aval des RTK. Le RTK activé recrute la protéine adaptatrice Grb2 par son domaine SH2, qui se lie aux résidus phosphotyrosine. Grb2 est constitutivement associée à Sos, un facteur d’échange de nucléotides guanyliques pour Ras. Sos active Ras en favorisant la libération du GDP et la liaison du GTP.
Ras, une petite GTPase, recrute et active ensuite la kinase Raf. Raf phosphoryle et active MEK, qui phosphoryle et active ERK. ERK phosphoryle de nombreuses cibles cytoplasmiques et nucléaires, notamment des facteurs de transcription comme Elk-1 qui régulent les gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. ERK phosphoryle également des composants en amont, fournissant une rétroaction régulatrice.
La voie PI3K-AKT
PI3K est recruté aux RTK activés soit directement par sa sous-unité régulatrice, soit par des protéines adaptatrices telles que IRS-1. PI3K phosphoryle le lipide membranaire phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate pour générer du phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Le PIP3 sert de site d’amarrage membranaire pour les protéines contenant des domaines d’homologie pleckstrine.
AKT, également appelée protéine kinase B, est recrutée à la membrane par liaison au PIP3, où elle est activée par phosphorylation à la thréonine 308 par PDK1 et à la sérine 473 par mTORC2. AKT phosphoryle de multiples cibles qui favorisent la survie et la croissance cellulaires. Elle inactive la protéine pro-apoptotique Bad, inhibe les facteurs de transcription FOXO, active mTORC1 par l’inhibition de TSC2 et favorise l’absorption du glucose en stimulant la translocation de GLUT4.
La voie JAK-STAT
Les récepteurs de cytokines manquent d’activité kinase intrinsèque mais s’associent aux kinases JAK. La dimérisation induite par le ligand rapproche les JAK, permettant la trans-phosphorylation et l’activation. Les JAK activés phosphorylent les résidus tyrosine sur la queue cytoplasmique du récepteur, créant des sites d’amarrage pour les facteurs de transcription STAT.
Les protéines STAT se lient au récepteur par leurs domaines SH2 et sont phosphorylées par les JAK sur un résidu tyrosine conservé. Les STAT phosphorylés se dimérisent par des interactions réciproques SH2-phosphotyrosine et se transloquent dans le noyau, où ils se lient aux éléments de séquence activés par l’interféron gamma dans les promoteurs des gènes cibles. Les STAT régulent les gènes impliqués dans les réponses immunitaires, l’inflammation et la survie cellulaire.
Régulation et terminaison du signal
La signalisation des RTK est terminée par de multiples mécanismes. Les protéines tyrosine phosphatases telles que PTP1B déphosphorylent les RTK et leurs substrats, s’opposant directement à l’activité kinase. La voie Ras-MAPK est inhibée par RasGAP, qui favorise l’hydrolyse du GTP, et par la phosphorylation de rétroaction des composants en amont par ERK. La voie PI3K est antagonisée par PTEN, une phosphatase qui déphosphoryle le PIP3 en PIP2. L’internalisation du récepteur et sa dégradation dans les lysosomes assure une downregulation à long terme. L’ubiquitine ligase E3 Cbl favorise l’ubiquitination et la dégradation des RTK.
Signification clinique
La dérégulation des RTK est une caractéristique de nombreux cancers. L’EGFR est surexprimé ou muté dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le glioblastome. HER2 est amplifié dans le cancer du sein. Le VEGFR est ciblé par les médicaments anti-angiogéniques. Plusieurs thérapies ciblées inhibent la signalisation des RTK. L’imatinib cible la protéine de fusion BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique. Le géfitinib et l’erlotinib inhibent l’EGFR. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal contre HER2. Ces médicaments ont transformé le traitement des cancers induits par les RTK.
