Antikörper, auch Immunglobuline genannt, sind Y-förmige Glykoproteine, die von B-Zellen produziert werden und Krankheitserreger erkennen und neutralisieren. Sie sind die Effektormoleküle der humoralen Immunität und binden mit hoher Spezifität an Antigene durch ihre variablen Regionen.

Grundstruktur

Alle Immunglobuline teilen ein gemeinsames strukturelles Grundgerüst, das aus vier Polypeptidketten besteht: zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, die durch Disulfidbrücken und nicht-kovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Jede Kette faltet sich zu globulären Domänen, sogenannten Immunglobulindomänen, die aus etwa 110 Aminosäuren bestehen, die in einem Sandwich aus zwei Beta-Faltblättern angeordnet sind, das durch eine konservierte Disulfidbrücke stabilisiert wird, ein klassisches Beispiel für Proteinstruktur.

Das Y-förmige Monomer hat mehrere Regionen. Die Fab-Fragmente enthalten die Antigenbindungsstellen, wobei jeder Arm des Y eine Bindungsstelle bildet. Das Fc-Fragment vermittelt Effektorfunktionen einschließlich Komplementaktivierung und Rezeptorbindung. Die Gelenkregion bietet Flexibilität zwischen den Fab- und Fc-Regionen und ermöglicht die unabhängige Bewegung der beiden Antigenbindungsstellen.

Variable und konstante Regionen

Die N-terminalen Regionen sowohl der schweren als auch der leichten Ketten sind zwischen verschiedenen Antikörpermolekülen hoch variabel und bilden die variablen Regionen, die die Antigenspezifität bestimmen. Innerhalb der variablen Regionen erzeugen drei hypervariable Schleifen, genannt komplementaritätsbestimmende Regionen, die Antigenbindungsoberfläche. Die Vielfalt der CDR-Sequenzen, erzeugt durch VDJ-Rekombination und somatische Hypermutation, ermöglicht es dem Immunsystem, eine Vielzahl potenzieller Antigene zu erkennen.

Die C-terminalen Regionen sind innerhalb jeder Antikörperklasse konstant. Die leichte Kette hat eine konstante Domäne, während die schwere Kette drei oder vier konstante Domänen hat, abhängig vom Isotyp. Die konstanten Regionen bestimmen die Antikörperklasse und ihre Effektorfunktionen.

Immunglobulinklassen

Säugetiere haben fünf Immunglobulinklassen. IgG ist das häufigste im Serum, mit vier Unterklassen beim Menschen. Es passiert die Plazenta und bietet dem Fötus passive Immunität, und es ist der Hauptantikörper, der während sekundärer Immunantworten produziert wird. IgM ist der erste Antikörper, der während einer Immunantwort produziert wird, und existiert als Pentamer aus fünf Y-förmigen Einheiten. Seine Größe hält ihn hauptsächlich im Blutkreislauf, und er ist hochwirksam bei der Aktivierung von Komplement. IgA ist der Hauptantikörper in Schleimhautsekretionen und schützt die Atemwege, den Verdauungstrakt und den Fortpflanzungstrakt. Es existiert als Dimer mit einer J-Kette. IgE bindet an Mastzellen und Basophile und vermittelt allergische Reaktionen und die Abwehr gegen Parasiten. IgD befindet sich hauptsächlich auf der Oberfläche naiver B-Zellen und fungiert als Antigenrezeptor.

Antigenbindung

Die Antigenbindung erfolgt durch konformationelle und chemische Komplementarität zwischen den CDR-Schleifen und der antigenen Epitop. Die Wechselwirkung umfasst Wasserstoffbrückenbindungen, ionische Wechselwirkungen, Van-der-Waals-Kräfte und hydrophobe Wechselwirkungen. Im Gegensatz zu Enzym-Substrat-Wechselwirkungen ist die Antikörper-Antigen-Bindung typischerweise nicht-kovalent und reversibel. Die Bindungsaffinität wird durch die Dissoziationskonstante beschrieben, wobei hochaffine Antikörper Kd-Werte im nanomolaren bis picomolaren Bereich aufweisen.

Effektorfunktionen

Die Fc-Region vermittelt mehrere Effektorfunktionen nach der Antigenbindung. Die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität tritt auf, wenn Fc-Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen IgG erkennen, das an Zielzellen gebunden ist, und die Freisetzung zytotoxischer Granula auslösen. Die Komplementaktivierung beginnt, wenn IgM oder IgG Antigen binden, wodurch Bindungsstellen für C1q freigelegt und die klassische Komplementkaskade initiiert wird. Die Opsonisierung beinhaltet die Beschichtung von Krankheitserregern mit IgG, wodurch die Phagozytose durch Makrophagen und neutrophile Granulozyten, die Fc-Gamma-Rezeptoren exprimieren, verstärkt wird. Bei der mucosal Immunität transportiert der polymere Immunglobulinrezeptor IgA über Epithelzellen in Sekrete.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper sind identische Antikörper, die von einem einzelnen B-Zell-Klon produziert werden. Sie werden durch Hybridom-Technologie hergestellt, bei der Antikörper-produzierende B-Zellen mit unsterblichen Myelomzellen fusioniert werden. Monoklonale Antikörper haben die Diagnostik (einschließlich ELISA) und Therapie revolutioniert. Therapeutische monoklonale Antikörper behandeln Krebs durch Blockierung von Wachstumsfaktorrezeptoren, wie Trastuzumab, das auf HER2 abzielt, oder durch Rekrutierung von Immunzellen durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. Andere therapeutische Antikörper blockieren entzündliche Zytokine bei Autoimmunerkrankungen, wie Adalimumab, das auf Tumornekrosefaktor abzielt.