Häm ist ein eisenhaltiges Porphyrin, das als prosthetische Gruppe für Hämoglobin, Myoglobin, Cytochrome (die in der oxidativen Phosphorylierung fungieren), Katalase und Stickstoffmonoxid-Synthase dient. Seine Biosynthese und sein Abbau umfassen acht enzymatische Schritte und werden streng reguliert, um die Eisenhomöostase aufrechtzuerhalten und die Anreicherung toxischer Zwischenprodukte zu verhindern.

Häm-Biosynthese

Die Häm-Synthese beginnt in den Mitochondrien und wird im Cytoplasma fortgesetzt, bevor sie zur Vervollständigung in die Mitochondrien zurückkehrt. Die erste Reaktion kondensiert Glycin mit Succinyl-CoA zu Aminolävulinsäure, katalysiert durch die ALA-Synthase. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des Weges und benötigt Pyridoxalphosphat als Cofaktor. Die ALA-Synthase wird durch Häm mittels Rückkopplungshemmung und transkriptioneller Repression reguliert. Zwei Isoformen existieren: ALAS1 ist die Haushaltsform und ALAS2 ist erythroid-spezifisch.

ALA wird ins Cytoplasma exportiert, wo zwei Moleküle durch die ALA-Dehydratase zu Porphobilinogen kondensiert werden. Dieses Enzym wird durch Blei gehemmt, was zur Anämie bei Bleivergiftung beiträgt. Vier PBG-Moleküle werden dann durch die Porphobilinogen-Desaminase zu einem linearen Tetrapyrrol namens Hydroxymethylbilan verbunden.

Uroporphyrinogen-III-Bildung

Hydroxymethylbilan kann spontan zu Uroporphyrinogen I cyclisieren, einem unbrauchbaren Isomer, oder durch die Uroporphyrinogen-III-Synthase in das korrekte Uroporphyrinogen III umgewandelt werden. Dieses Enzym klappt einen der Pyrrolringe um und erzeugt die asymmetrische Struktur, die für natürliche Porphyrine charakteristisch ist. Ein Mangel dieses Enzyms verursacht die kongenitale erythropoetische Porphyrie.

Uroporphyrinogen III wird durch die Uroporphyrinogen-Decarboxylase zu Coproporphyrinogen III decarboxyliert, wobei die vier Carboxylgruppen von den Acetatseitenketten entfernt werden. Coproporphyrinogen III gelangt in die Mitochondrien, wo die Coproporphyrinogen-Oxidase zwei Propionatseitenketten in Vinylgruppen umwandelt und so Protoporphyrinogen IX bildet.

Protoporphyrin IX und Eiseneinbau

Die Protoporphyrinogen-Oxidase oxidiert den Porphyrinogenring zum vollständig konjugierten Protoporphyrin IX und erzeugt die charakteristische rote Farbe. Dieses Enzym benötigt molekularen Sauerstoff und wird durch einige Herbizide gehemmt. Schließlich fügt die Ferrochelatase zweiwertiges Eisen in die Mitte von Protoporphyrin IX ein, um Häm zu bilden. Blei hemmt auch die Ferrochelatase und beeinträchtigt die Häm-Synthese.

Regulation

Die Häm-Synthese wird hauptsächlich auf der Ebene der ALA-Synthase durch die Konzentration von freiem Häm reguliert. Häm hemmt die ALAS1-Transkription, destabilisiert ALAS1-mRNA und blockiert den mitochondrialen Import von ALAS1. Häm induziert auch die Hämoxygenase, das erste Enzym des Hämabbaus, was eine koordinierte Regulation des Hämspiegels ermöglicht. In erythroiden Zellen ist die Eisenverfügbarkeit der Hauptregulator, wobei die ALAS2-Translation durch eisenresponsive Elemente und eisenregulatorische Proteine kontrolliert wird.

Porphyrien

Porphyrien sind Störungen, die durch Defekte in Enzymen der Häm-Biosynthese verursacht werden und je nach primärem Ort der Enzymexpression als hepatisch oder erythropoetisch klassifiziert werden. Die akute intermittierende Porphyrie resultiert aus einem PBG-Desaminase-Mangel und verursacht eine Akkumulation von ALA und PBG. Akute Attacken zeigen sich mit starken Bauchschmerzen, neuropsychiatrischen Symptomen und autonomer Dysfunktion, oft ausgelöst durch Medikamente, die CYP450-Enzyme induzieren und Häm depletieren.

Die Porphyria cutanea tarda, verursacht durch einen Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Mangel, ist die häufigste Porphyrie. Sie zeigt sich mit Hautfragilität, Blasenbildung und Hypertrichose an sonnenexponierten Stellen. Das Risiko für hepatozelluläres Karzinom ist erhöht. Die erythropoetische Protoporphyrie, durch Ferrochelatase-Mangel, verursacht schmerzhafte Photosensitivität ohne Blasenbildung.

Häm-Abbau

Der Häm-Abbau erfolgt hauptsächlich im retikuloendothelialen System, insbesondere in Milz und Leber. Die Hämoxygenase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, spaltet den Porphyrinring an der alpha-Methenbrücke und produziert Biliverdin, zweiwertiges Eisen und Kohlenmonoxid. HO wird durch Häm selbst und durch oxidativen Stress induziert. HO-1 ist die induzierbare Isoform; HO-2 wird konstitutiv exprimiert.

Die Biliverdin-Reduktase reduziert Biliverdin zu Bilirubin, einem gelben Pigment. Unkonjugiertes Bilirubin ist lipophil und wird an Albumin gebunden zur Leber transportiert. In der Leber wird Bilirubin durch die UDP-Glucuronosyltransferase mit Glucuronsäure konjugiert, was wasserlösliches Bilirubin-Diglucuronid produziert. Konjugiertes Bilirubin wird in die Galle sezerniert und in den Darm transportiert.

Im Darm dekonjugieren bakterielle Beta-Glucuronidasen Bilirubin, und das resultierende Bilirubin wird zu Urobilinogen und Stercobilinogen reduziert, die dem Stuhl seine braune Farbe verleihen. Etwas Urobilinogen wird reabsorbiert und im Urin ausgeschieden. Gelbsucht tritt auf, wenn Bilirubin im Blut akkumuliert und eine gelbe Verfärbung von Haut und Sklera verursacht.