Der JAK-STAT-Signalweg überträgt Signale von Zytokinen, Interferonen und Wachstumsfaktoren an den Zellkern und reguliert die Genexpression bei Immunantworten, Entzündungen, Hämatopoese und Zellwachstum. Er bietet eine direkte Route von der Zelloberfläche zum Zellkern.

JAK-Kinasen

Die Janus-Kinase-Familie hat vier Mitglieder in Säugetieren: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. JAKs sind große cytoplasmatische Tyrosinkinasen mit einer einzigartigen Domänenstruktur. Die FERM-Domäne vermittelt die Assoziation mit Zytokinrezeptoren. Die Pseudokinase-Domäne reguliert die Kinaseaktivität, und die C-terminale Kinase-Domäne katalysiert die Tyrosinphosphorylierung. Die Pseudokinase-Domäne wurde ursprünglich als katalytisch inaktiv angesehen, hat aber regulatorische Funktionen und kann als Bindungsplattform dienen.

JAKs sind konstitutiv mit den cytoplasmatischen Enden der Zytokinrezeptoren assoziiert. Die Rezeptorbindung erfordert keine Aktivierung, aber die JAKs werden in einer inaktiven Konformation gehalten, bis der Ligand bindet. Die JAK3-Expression ist auf hämatopoetische Zellen beschränkt, während die anderen JAKs weit verbreitet exprimiert werden. Mutationen in JAK3 verursachen schwere kombinierte Immundefizienz, was seine essentielle Rolle bei der Entwicklung des Immunsystems unterstreicht.

Zytokinrezeptoren

Zytokinrezeptoren besitzen keine intrinsische Kinaseaktivität und sind für die Signalübertragung auf assoziierte JAKs angewiesen. Sie werden basierend auf strukturellen Merkmalen in mehrere Familien eingeteilt. Typ-I-Zytokinrezeptoren umfassen die Rezeptoren für Interleukine, Erythropoetin, Wachstumshormon und Prolaktin. Sie enthalten konservierte extrazelluläre WSXWS-Motive und intrazelluläre Box1- und Box2-Regionen, die für die JAK-Bindung erforderlich sind. Typ-II-Zytokinrezeptoren umfassen Interferonrezeptoren und die IL-10-Rezeptorfamilie.

Die Rezeptoraktivierung beinhaltet die ligandeninduzierte Dimerisierung oder Oligomerisierung. Einige Zytokinrezeptoren sind Homodimere wie der Erythropoetin-Rezeptor, während andere Heterodimere aus verschiedenen Untereinheiten sind wie der IL-6-Rezeptor. Die gemeinsame Gamma-Kette wird von Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 geteilt, und ihre Mutation verursacht X-chromosomale SCID.

STAT-Aktivierung

STAT-Proteine sind latente cytoplasmatische Transkriptionsfaktoren. Die sieben Säugetier-STATs sind STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B und STAT6. Sie teilen konservierte Domänen: eine N-terminale Domäne, die an der Dimerisierung beteiligt ist, eine DNA-bindende Domäne, eine SH2-Domäne und eine C-terminale Transaktivierungsdomäne, die ein konserviertes Tyrosin enthält, das das Ziel der JAK-Phosphorylierung ist.

Die Ligandenbindung bringt rezeptorassoziierte JAKs in räumliche Nähe, sodass Transphosphorylierung und Aktivierung erfolgen können. JAKs phosphorylieren dann Tyrosinreste am cytoplasmatischen Schwanz des Rezeptors und schaffen Andockstellen für STAT-SH2-Domänen. Rekrutierte STATs werden selbst von JAKs am konservierten C-terminalen Tyrosin phosphoryliert. Phosphorylierte STATs dissoziieren vom Rezeptor und bilden Dimere durch reziproke SH2-Phosphotyrosin-Wechselwirkungen.

Nukleäre Translokation und Genregulation

STAT-Dimere akkumulieren im Zellkern, wo sie an spezifische DNA-Response-Elemente in Promotoren von Zielgenen binden. STAT1-Homodimere binden Gamma-aktivierte Sequenzelemente in Interferon-gamma-Zielgenen. STAT1-STAT2-Heterodimere bilden zusammen mit IRF9 den ISGF3-Komplex, der an Interferon-stimulierte Response-Elemente in Interferon-alpha-Zielgenen bindet. STAT3 reguliert Gene, die an der Akute-Phase-Reaktion, dem Zellüberleben und der Proliferation beteiligt sind.

STATs aktivieren im Allgemeinen die Transkription, können aber die Genexpression auch durch Konkurrenz mit anderen Transkriptionsfaktoren oder Rekrutierung von Corepressoren reprimieren. Die Transkriptionsantwort wird durch Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren und Koaktivatoren wie p300 und CBP moduliert. Zu den STAT-Zielgenen gehören SOCS-Proteine, die eine negative Rückkopplung bewirken.

Signalterminierung

Die STAT-Signalisierung wird durch mehrere Mechanismen beendet. SOCS-Proteine werden durch STAT-Aktivierung induziert und hemmen die Signalisierung durch Bindung an JAKs oder Zytokinrezeptoren, die sie für den Abbau markieren. Proteintyrosinphosphatasen wie SHP-1 und SHP-2 dephosphorylieren JAKs und STATs. PIAS-Proteine wirken als STAT-SUMOylierungs-E3-Ligasen und hemmen die STAT-Transkriptionsaktivität. STATs werden auch durch Dephosphorylierung im Zellkern inaktiviert und ins Cytoplasma exportiert.

Klinische Bedeutung

Die Dysregulation des JAK-STAT-Weges verursacht mehrere Krankheiten. JAK2-V617F-Mutationen finden sich bei den meisten Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien und verursachen eine konstitutive JAK2-Aktivierung. STAT3-Gain-of-Function-Mutationen verursachen autoimmune und allergische Erkrankungen, während STAT3-Loss-of-Function das Hyper-IgE-Syndrom verursacht. Ruxolitinib, ein JAK1/JAK2-Inhibitor, behandelt Myelofibrose und Polycythaemia vera. Tofacitinib, ein JAK3/JAK1-Inhibitor, behandelt rheumatoide Arthritis und andere entzündliche Erkrankungen.