Los receptores intracelulares median los efectos de las moléculas de señalización lipófilas que pueden difundirse a través de la membrana celular, incluidas las hormonas esteroides, las hormonas tiroideas, la vitamina D y el ácido retinoico. A diferencia de los receptores de la superficie celular que atraviesan la membrana plasmática, estos receptores residen en el citoplasma o el núcleo de las células diana. El mecanismo de señalización implica la regulación directa de la transcripción genética, produciendo efectos biológicos lentos pero sostenidos a través de cambios en la síntesis de proteínas.
Superfamilia de receptores nucleares
Los receptores intracelulares pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, un gran grupo de factores de transcripción estructuralmente relacionados que comparten dominios funcionales característicos. Estos receptores suelen contener un dominio de unión al ADN (DBD) altamente conservado con dos motivos de dedos de zinc que permiten la unión específica a secuencias de ADN, y un dominio de unión al ligando (LBD) en la región C-terminal que se une a la hormona o al fármaco. Un dominio N-terminal contiene regiones importantes para la activación transcripcional y muestra una variabilidad considerable entre diferentes receptores, lo que permite interacciones específicas de cada receptor con proteínas correguladoras.
En ausencia de ligando, muchos de estos receptores existen en un complejo inactivo unido a proteínas de choque térmico (HSP), en particular el receptor de glucocorticoides, el receptor de mineralocorticoides y el receptor de andrógenos. Estas proteínas chaperonas mantienen el receptor en una conformación capaz de unirse al ligando mientras evitan que el receptor ingrese al núcleo o se una al ADN en ausencia de la hormona. Cuando el ligando se une al dominio de unión del ligando, el receptor sufre un cambio conformacional que causa la disociación del complejo de proteína de choque térmico, exponiendo señales de localización nuclear y permitiendo que el receptor se una al ADN y regule la transcripción.
Receptores de hormonas esteroides
Los receptores de hormonas esteroides representan la clase mejor caracterizada de receptores intracelulares. Este grupo incluye el receptor de glucocorticoides (GR), el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR). Estos receptores median los efectos de los glucocorticoides como el cortisol, los mineralocorticoides como la aldosterona y los esteroides sexuales estradiol, progesterona y testosterona.
El receptor de glucocorticoides proporciona un paradigma para comprender la acción de las hormonas esteroides. En ausencia de glucocorticoides, el GR reside en el citoplasma formando complejos con proteínas de choque térmico, incluidas HSP90, HSP70 y otras. Cuando se une el cortisol o el glucocorticoide sintético dexametasona, el receptor sufre un cambio conformacional que libera las proteínas de choque térmico, lo que permite que el receptor se homodimerice (forme complejos de dos moléculas receptoras idénticas). Los dímeros del receptor activado se trasladan al núcleo, donde se unen a secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) ubicadas en las regiones promotoras de los genes diana.
Una vez unido al ADN, el receptor activado recluta complejos coactivadores que modifican la estructura de la cromatina e interactúan con la maquinaria de transcripción basal, ya sea aumentando o disminuyendo la transcripción genética según el gen específico y el contexto celular. Los glucocorticoides ejercen sus efectos antiinflamatorios a través de múltiples mecanismos, incluida la transactivación de genes antiinflamatorios y la transrepresión de genes proinflamatorios mediante interacciones con otros factores de transcripción como NF-κB y AP-1. Los glucocorticoides sintéticos como la prednisona y la dexametasona se encuentran entre los agentes antiinflamatorios e inmunosupresores más recetados en la medicina clínica.
Receptores intracelulares no esteroides
Varios receptores intracelulares importantes no son activados por hormonas esteroides sino por otras moléculas lipófilas. El receptor de hormona tiroidea (TR), el receptor de vitamina D (VDR) y el receptor de ácido retinoico (RAR) pertenecen a una subclase de receptores nucleares que normalmente residen en el núcleo incluso en ausencia de ligando, a menudo unidos al ADN como heterodímeros con el receptor X de retinoide (RXR). En el estado sin ligando, estos receptores suelen estar asociados con complejos correpresores que reprimen activamente la transcripción. La unión del ligando induce un cambio conformacional que libera correpresores y permite el reclutamiento de coactivadores, cambiando el receptor de un represor transcripcional a un activador.
Los receptores de la hormona tiroidea median los efectos de la triyodotironina (T3), la forma biológicamente activa de la hormona tiroidea. Estos receptores desempeñan funciones críticas en la regulación de la tasa metabólica, el crecimiento y el desarrollo. El receptor de la hormona tiroidea existe en varias isoformas codificadas por dos genes separados (TRα y TRβ), con diferentes distribuciones tisulares y funciones fisiológicas. Los fármacos tiromiméticos que activan selectivamente isoformas TR específicas se están investigando para posibles aplicaciones terapéuticas, incluidas la obesidad y la dislipidemia, mientras que los fármacos antitiroideos como el propiltiouracilo y el metimazol reducen la síntesis de la hormona tiroidea en lugar de actuar directamente sobre el receptor.
El receptor de vitamina D (VDR) media los efectos del calcitriol, la forma activa de la vitamina D. Más allá de su conocido papel en la homeostasis del calcio y la salud ósea, la señalización de la vitamina D se ha implicado en la regulación inmune, la proliferación y diferenciación celular. Los análogos de la vitamina D como el calcitriol y el paricalcitol se usan clínicamente para tratar el hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal crónica, mientras que el ligando VDR calcipotrieno se usa tópicamente para tratar la psoriasis debido a su capacidad para inhibir la proliferación de queratinocitos y promover la diferenciación.
Curso temporal e implicaciones clínicas
Una característica definitoria de la señalización del receptor intracelular es su relativamente lento transcurso del tiempo en comparación con la señalización del receptor de la superficie celular. Debido a que estos receptores actúan regulando la transcripción de genes y la síntesis de nuevas proteínas, los efectos biológicos mensurables generalmente requieren de horas o días para desarrollarse. Por ejemplo, los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides comienzan horas después de la administración y alcanzan su punto máximo a lo largo de los días, lo que refleja el tiempo necesario para que se produzcan cambios en la expresión genética y los niveles de proteínas. De manera similar, los efectos terapéuticos completos de los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés) como el tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama requieren semanas o meses de terapia.
Este inicio lento se equilibra con una duración prolongada de la acción, ya que los efectos persisten hasta que las proteínas recién sintetizadas se degradan y los niveles de receptores vuelven a sus valores iniciales. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno ilustran un concepto importante en la farmacología de los receptores intracelulares: la actividad agonista o antagonista específica de tejido. El tamoxifeno actúa como antagonista de estrógeno en el tejido mamario (lo que lo hace útil para tratar el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos), pero como agonista parcial en el hueso y el endometrio. El raloxifeno, otro SERM, actúa como agonista en los huesos pero como antagonista tanto en la mama como en el endometrio, lo que lo hace útil para el tratamiento de la osteoporosis con un riesgo reducido de cáncer de mama pero sin el mayor riesgo de cáncer de endometrio observado con el tamoxifeno. Esta actividad específica de tejido refleja la expresión diferencial de proteínas coactivadoras y correpresoras en diferentes tejidos, lo que permite el desarrollo de agentes terapéuticamente selectivos a pesar de actuar a través de un único tipo de receptor.
