El metabolismo de purinas abarca la síntesis de novo, el reciclaje y la degradación de nucleótidos de purina. Las purinas son componentes esenciales del ADN y ARN, ATP y GTP, coenzimas incluyendo NAD+ y FAD, y moléculas de señalización como AMPc y GMPc.

El Anillo de Purina

El sistema de anillo de purina consiste en un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de imidazol. Los nueve átomos del anillo de purina se derivan de múltiples precursores. La glicina contribuye a los carbonos 4 y 5 y al nitrógeno 7. La glutamina proporciona los nitrógenos 3 y 9. El ácido aspártico dona el nitrógeno 1. El formiato del metabolismo del folato proporciona los carbonos 2 y 8. El carbono final, carbono 6, proviene del bicarbonato. Este origen biosintético fue establecido por los estudios nutricionales clásicos de Buchanan y Greenberg utilizando trazadores isotópicos.

Síntesis de Novo de Purinas

La síntesis de purinas construye el sistema de anillo paso a paso sobre un andamio de ribosa-5-fosfato, a diferencia de la síntesis de pirimidinas donde el anillo se forma antes de la unión de la ribosa. La ruta comienza con ribosa-5-fosfato, que se activa a 5-fosforribosil-1-pirofosfato por la PRPP sintetasa. PRPP es un metabolito central que conecta el metabolismo de carbohidratos y nucleótidos y se consume tanto en la síntesis de purinas como de pirimidinas.

El primer paso comprometido de la síntesis de purinas es la formación de 5-fosforribosilamina a partir de PRPP y glutamina, catalizada por la amidofosforribosiltransferasa. Esta enzima es inhibida por los productos finales IMP, AMP y GMP. Diez reacciones adicionales convierten PRA en monofosfato de inosina. La ruta consume cuatro equivalentes de ATP, con varios pasos que implican fosforilaciones dependientes de ATP.

Conversión a AMP y GMP

IMP es el punto de ramificación para la síntesis de AMP y GMP. La adenilosuccinato sintetasa condensa IMP con aspartato, usando GTP como fuente de energía, para formar adenilosuccinato. La adenilosuccinato liasa luego elimina fumarato para producir AMP. La formación de AMP requiere GTP, creando un vínculo regulatorio entre las reservas de purina y GTP.

La IMP deshidrogenasa oxida IMP a monofosfato de xantosina, consumiendo NAD+ y produciendo NADH. La GMP sintetasa luego amina XMP usando glutamina y ATP. Esta rama usa ATP, creando una relación recíproca entre la síntesis de AMP y GMP. El equilibrio entre la síntesis de AMP y GMP está regulado por los nucleótidos de guanina y adenina como efectores alostéricos de las enzimas ramificadoras.

Reciclaje de Purinas

Las rutas de reciclaje recuperan bases de purina libres, lo que es energéticamente más eficiente que la síntesis de novo. La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa convierte hipoxantina en IMP y guanina en GMP, usando PRPP como donante de fosforribosil. La adenina fosforribosiltransferasa convierte adenina en AMP.

La ruta de reciclaje de purinas es particularmente importante en tejidos con capacidad limitada de síntesis de novo, incluyendo eritrocitos, leucocitos y el cerebro. La deficiencia de HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan, un trastorno ligado al X caracterizado por hiperuricemia, gota, disfunción neurológica y comportamiento autolesivo. La deficiencia impide el reciclaje de purinas, causando acumulación de PRPP y síntesis de novo acelerada.

Degradación de Purinas

La degradación de purinas procede desde nucleótidos a nucleósidos a bases libres a ácido úrico. El AMP es desaminado a IMP por la AMP desaminasa, luego desfosforilado a inosina por la 5-prime nucleotidasa. La purina nucleósido fosforilasa escinde inosina a hipoxantina y ribosa-1-fosfato. La guanina es desaminada a xantina por la guanasa. La xantina oxidasa, una flavoproteína que contiene molibdeno, oxida hipoxantina a xantina y xantina a ácido úrico, produciendo peróxido de hidrógeno como subproducto.

En la mayoría de los mamíferos, la uricasa oxida aún más el ácido úrico a alantoína, que es más soluble en agua. Los humanos carecen de uricasa debido a una mutación que ocurrió durante la evolución de los primates, lo que hace del ácido úrico el producto final de excreción. El ácido úrico tiene solubilidad limitada, y su cristalización en las articulaciones causa gota.

Regulación

Como muchas rutas metabólicas, la síntesis de purinas está regulada por inhibición por retroalimentación y por la disponibilidad de PRPP. La amidofosforribosiltransferasa es el principal punto de control, inhibida por AMP y GMP y activada por PRPP. La PRPP sintetasa es inhibida por ADP y GDP. Las enzimas ramificadoras están reguladas recíprocamente: el GTP alto promueve la síntesis de AMP, mientras que el ATP alto promueve la síntesis de GMP.