Le métabolisme des purines englobe la synthèse de novo, le sauvetage et la dégradation des nucléotides puriques. Les purines sont des composants essentiels de l’ADN et de l’ARN, de l’ATP et du GTP, des coenzymes incluant le NAD+ et le FAD, et des molécules de signalisation telles que l’AMPc et le GMPc.
Le cycle purique
Le système cyclique purique se compose d’un cycle pyrimidine fusionné à un cycle imidazole. Les neuf atomes du cycle purique sont dérivés de multiples précurseurs. La glycine contribue aux carbones 4 et 5 et à l’azote 7. La glutamine fournit les azotes 3 et 9. L’acide aspartique donne l’azote 1. Le formiate du métabolisme des folates fournit les carbones 2 et 8. Le carbone final, le carbone 6, provient du bicarbonate. Cette origine biosynthétique a été établie par les études nutritionnelles classiques de Buchanan et Greenberg utilisant des traceurs isotopiques.
Synthèse de novo des purines
La synthèse des purines construit le système cyclique étape par étape sur un échafaudage de ribose-5-phosphate, contrairement à la synthèse des pyrimidines où le cycle est formé avant la fixation du ribose. La voie commence par le ribose-5-phosphate, qui est activé en 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate par la PRPP synthétase. Le PRPP est un métabolite central qui relie le métabolisme des glucides et des nucléotides et est consommé à la fois dans la synthèse des purines et des pyrimidines.
La première étape engagée de la synthèse des purines est la formation de 5-phosphoribosylamine à partir du PRPP et de la glutamine, catalysée par l’amidophosphoribosyltransférase. Cette enzyme est inhibée par les produits finaux IMP, AMP et GMP. Dix réactions supplémentaires convertissent la PRA en inosine monophosphate. La voie consomme quatre équivalents d’ATP, plusieurs étapes impliquant des phosphorylations ATP-dépendantes.
Conversion en AMP et GMP
L’IMP est le point de branchement pour la synthèse de l’AMP et du GMP. L’adénylosuccinate synthétase condense l’IMP avec l’aspartate, utilisant le GTP comme source d’énergie, pour former l’adénylosuccinate. L’adénylosuccinate lyase élimine ensuite le fumarate pour produire l’AMP. La formation de l’AMP nécessite du GTP, créant un lien régulateur entre les pools de purines et de GTP.
L’IMP déshydrogénase oxyde l’IMP en xanthosine monophosphate, consommant du NAD+ et produisant du NADH. La GMP synthétase amine ensuite la XMP en utilisant la glutamine et l’ATP. Cette branche utilise l’ATP, créant une relation réciproque entre la synthèse de l’AMP et du GMP. L’équilibre entre la synthèse de l’AMP et du GMP est régulé par les nucléotides guanyliques et adényliques comme effecteurs allostériques des enzymes de branchement.
Sauvetage des purines
Les voies de sauvetage recyclent les bases puriques libres, ce qui est énergétiquement plus efficace que la synthèse de novo. L’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase convertit l’hypoxanthine en IMP et la guanine en GMP, utilisant le PRPP comme donneur de phosphoribosyle. L’adénine phosphoribosyltransférase convertit l’adénine en AMP.
La voie de sauvetage des purines est particulièrement importante dans les tissus ayant une capacité limitée de synthèse de novo, notamment les érythrocytes, les leucocytes et le cerveau. Le déficit en HGPRT provoque le syndrome de Lesch-Nyhan, un trouble lié à l’X caractérisé par une hyperuricémie, la goutte, un dysfonctionnement neurologique et un comportement d’automutilation. Le déficit empêche le sauvetage des purines, provoquant une accumulation de PRPP et une accélération de la synthèse de novo.
Dégradation des purines
La dégradation des purines procède des nucléotides aux nucléosides aux bases libres à l’acide urique. L’AMP est désaminé en IMP par l’AMP désaminase, puis déphosphorylé en inosine par la 5-prime nucléotidase. La purine nucléoside phosphorylase clive l’inosine en hypoxanthine et ribose-1-phosphate. La guanine est désaminée en xanthine par la guanase. La xanthine oxydase, une flavoprotéine contenant du molybdène, oxyde l’hypoxanthine en xanthine et la xanthine en acide urique, produisant du peroxyde d’hydrogène comme sous-produit.
Chez la plupart des mammifères, l’uricase oxyde davantage l’acide urique en allantoïne, qui est plus hydrosoluble. Les humains manquent d’uricase en raison d’une mutation survenue pendant l’évolution des primates, faisant de l’acide urique le produit d’excrétion final. L’acide urique a une solubilité limitée, et sa cristallisation dans les articulations provoque la goutte.
Régulation
Comme de nombreuses voies métaboliques, la synthèse des purines est régulée par rétroinhibition et par la disponibilité du PRPP. L’amidophosphoribosyltransférase est le principal point de contrôle, inhibée par l’AMP et le GMP et activée par le PRPP. La PRPP synthétase est inhibée par l’ADP et le GDP. Les enzymes de branchement sont régulées réciproquement : le GTP élevé favorise la synthèse de l’AMP, tandis que l’ATP élevé favorise la synthèse du GMP.
