Metabolisme purin mencakup sintesis de novo, penyelamatan, dan degradasi nukleotida purin. Purin adalah komponen penting dari DNA dan RNA, ATP dan GTP, koenzim termasuk NAD+ dan FAD, dan molekul pensinyalan seperti cAMP dan cGMP.
Cincin Purin
Sistem cincin purin terdiri dari cincin pirimidin yang menyatu dengan cincin imidazol. Sembilan atom dari cincin purin berasal dari beberapa prekursor. Glisin menyumbang karbon 4 dan 5 dan nitrogen 7. Glutamin menyediakan nitrogen 3 dan 9. Asam aspartat mendonasikan nitrogen 1. Format dari metabolisme folat menyediakan karbon 2 dan 8. Karbon terakhir, karbon 6, berasal dari bikarbonat. Asal biosintetik ini ditetapkan oleh studi nutrisi klasik Buchanan dan Greenberg menggunakan pelacak isotop.
Sintesis Purin De Novo
Sintesis purin membangun sistem cincin secara bertahap pada kerangka ribosa-5-fosfat, tidak seperti sintesis pirimidin di mana cincin dibentuk sebelum penempelan ribosa. Jalur dimulai dengan ribosa-5-fosfat, yang diaktifkan menjadi 5-fosforibosil-1-pirofosfat oleh PRPP sintetase. PRPP adalah metabolit sentral yang menghubungkan metabolisme karbohidrat dan nukleotida dan dikonsumsi dalam sintesis purin dan pirimidin.
Langkah pertama yang berkomitmen dari sintesis purin adalah pembentukan 5-fosforibosilamina dari PRPP dan glutamin, dikatalisis oleh amidofosforibosiltransferase. Enzim ini dihambat oleh produk akhir IMP, AMP, dan GMP. Sepuluh reaksi tambahan mengubah PRA menjadi inosin monofosfat. Jalur mengkonsumsi empat ekuivalen ATP, dengan beberapa langkah melibatkan fosforilasi yang bergantung pada ATP.
Konversi ke AMP dan GMP
IMP adalah titik cabang untuk sintesis AMP dan GMP. Adenilosuksinat sintetase mengembunkan IMP dengan aspartat, menggunakan GTP sebagai sumber energi, untuk membentuk adenilosuksinat. Adenilosuksinat liase kemudian menghilangkan fumarat untuk menghasilkan AMP. Pembentukan AMP membutuhkan GTP, menciptakan hubungan regulasi antara purin dan kumpulan GTP.
IMP dehidrogenase mengoksidasi IMP menjadi xantosin monofosfat, mengonsumsi NAD+ dan menghasilkan NADH. GMP sintetase kemudian mengaminasi XMP menggunakan glutamin dan ATP. Cabang ini menggunakan ATP, menciptakan hubungan timbal balik antara sintesis AMP dan GMP. Keseimbangan antara sintesis AMP dan GMP diatur oleh nukleotida guanin dan adenin sebagai efektor alosterik dari enzim percabangan.
Penyelamatan Purin
Jalur penyelamatan mendaur ulang basa purin bebas, yang secara energetik lebih efisien daripada sintesis de novo. Hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase mengubah hipoxantin menjadi IMP dan guanin menjadi GMP, menggunakan PRPP sebagai donor fosforibosil. Adenin fosforibosiltransferase mengubah adenin menjadi AMP.
Jalur penyelamatan purin sangat penting di jaringan dengan kapasitas sintesis de novo yang terbatas, termasuk eritrosit, leukosit, dan otak. Defisiensi HGPRT menyebabkan sindrom Lesch-Nyhan, gangguan terkait-X yang ditandai dengan hiperurisemia, gout, disfungsi neurologis, dan perilaku melukai diri sendiri. Defisiensi mencegah penyelamatan purin, menyebabkan akumulasi PRPP dan percepatan sintesis de novo.
Degradasi Purin
Degradasi purin berlangsung dari nukleotida ke nukleosida ke basa bebas ke asam urat. AMP dideaminasi menjadi IMP oleh AMP deaminase, kemudian didefosforilasi menjadi inosin oleh 5-prime nukleotidase. Purin nukleosida fosforilase membelah inosin menjadi hipoxantin dan ribosa-1-fosfat. Guanin dideaminasi menjadi xantin oleh Guanase. Xantin oksidase, flavoprotein yang mengandung molibdenum, mengoksidasi hipoxantin menjadi xantin dan xantin menjadi asam urat, menghasilkan hidrogen peroksida sebagai produk sampingan.
Pada kebanyakan mamalia, urikase lebih lanjut mengoksidasi asam urat menjadi allantoin, yang lebih larut dalam air. Manusia kekurangan urikase karena mutasi yang terjadi selama evolusi primata, menjadikan asam urat sebagai produk ekskresi akhir. Asam urat memiliki kelarutan terbatas, dan kristalisasinya di persendian menyebabkan gout.
Regulasi
Seperti banyak jalur metabolik, sintesis purin diatur oleh inhibisi umpan balik dan oleh ketersediaan PRPP. Amidofosforibosiltransferase adalah titik kontrol utama, dihambat oleh AMP dan GMP dan diaktifkan oleh PRPP. PRPP sintetase dihambat oleh ADP dan GDP. Enzim percabangan diatur secara timbal balik: GTP tinggi mempromosikan sintesis AMP, sementara ATP tinggi mempromosikan sintesis GMP.
