Jalur pensinyalan JAK-STAT mentransmisikan sinyal dari sitokin, interferon, dan faktor pertumbuhan ke nukleus, mengatur ekspresi gen dalam respons imun, peradangan, hematopoiesis, dan pertumbuhan sel. Jalur ini menyediakan rute langsung dari permukaan sel ke nukleus.
Kinase JAK
Keluarga Janus kinase memiliki empat anggota pada mamalia: JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2. JAK adalah tirosin kinase sitoplasma besar dengan struktur domain yang unik. Domain FERM memediasi asosiasi dengan reseptor sitokin. Domain pseudokinase mengatur aktivitas kinase, dan domain kinase C-terminal mengkatalisis fosforilasi tirosin. Domain pseudokinase dianggap tidak memiliki aktivitas katalitik, tetapi ia memiliki fungsi regulasi dan dapat berfungsi sebagai platform pengikatan.
JAK secara konstitutif berasosiasi dengan ekor sitoplasma reseptor sitokin. Pengikatan reseptor tidak memerlukan aktivasi, tetapi JAK ditahan dalam konformasi tidak aktif sampai ligan mengikat. Ekspresi JAK3 terbatas pada sel hematopoietik, sementara JAK lainnya diekspresikan secara luas. Mutasi pada JAK3 menyebabkan defisiensi imun gabungan yang parah, menyoroti peran esensialnya dalam perkembangan sistem imun.
Reseptor Sitokin
Reseptor sitokin tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik dan bergantung pada JAK terkait untuk pensinyalan. Mereka diklasifikasikan menjadi beberapa keluarga berdasarkan fitur struktural. Reseptor sitokin tipe I termasuk reseptor untuk interleukin, eritropoietin, hormon pertumbuhan, dan prolaktin. Mereka mengandung motif WSXWS ekstraseluler yang terkonservasi dan daerah Box1 dan Box2 intraseluler yang diperlukan untuk pengikatan JAK. Reseptor sitokin tipe II termasuk reseptor interferon dan keluarga reseptor IL-10.
Aktivasi reseptor melibatkan dimerisasi atau oligomerisasi yang diinduksi ligan. Beberapa reseptor sitokin adalah homodimer seperti reseptor eritropoietin, sementara yang lain adalah heterodimer dari subunit yang berbeda seperti reseptor IL-6. Rantai gamma bersama digunakan bersama oleh reseptor untuk IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, dan IL-21, dan mutasinya menyebabkan SCID terkait-X.
Aktivasi STAT
Protein STAT adalah faktor transkripsi sitoplasma laten. Tujuh STAT mamalia adalah STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, dan STAT6. Mereka berbagi domain yang terkonservasi: domain N-terminal yang terlibat dalam dimerisasi, domain pengikat DNA, domain SH2, dan domain transaktivasi C-terminal yang mengandung tirosin terkonservasi yang merupakan target fosforilasi JAK.
Pengikatan ligan membawa JAK terkait reseptor berdekatan, memungkinkan trans-fosforilasi dan aktivasi. JAK kemudian memfosforilasi residu tirosin pada ekor sitoplasma reseptor, menciptakan situs tambatan untuk domain SH2 STAT. STAT yang direkrut kemudian difosforilasi oleh JAK pada tirosin C-terminal yang terkonservasi. STAT terfosforilasi terdisosiasi dari reseptor dan membentuk dimer melalui interaksi SH2-fosfotirosin timbal balik.
Translokasi Nuklir dan Regulasi Gen
Dimer STAT terakumulasi di nukleus, di mana mereka mengikat elemen respons DNA spesifik dalam promotor gen target. Homodimer STAT1 mengikat elemen sekuens yang diaktifkan gamma dalam gen target interferon-gamma. Heterodimer STAT1-STAT2, bersama dengan IRF9, membentuk kompleks ISGF3 yang mengikat elemen respons terstimulasi interferon dalam gen target interferon-alfa. STAT3 mengatur gen yang terlibat dalam respons fase akut, kelangsungan hidup sel, dan proliferasi.
STAT umumnya mengaktifkan transkripsi, tetapi juga dapat menekan ekspresi gen melalui kompetisi dengan faktor transkripsi lain atau rekrutmen korepresor. Respons transkripsi dimodulasi oleh interaksi dengan faktor transkripsi lain dan koaktivator seperti p300 dan CBP. Gen target STAT termasuk protein penekan pensinyalan sitokin yang menyediakan umpan balik negatif.
Terminasi Sinyal
Pensinyalan STAT dihentikan oleh beberapa mekanisme. Protein SOCS diinduksi oleh aktivasi STAT dan menghambat pensinyalan dengan mengikat JAK atau reseptor sitokin, menargetkannya untuk degradasi. Protein tirosin fosfatase seperti SHP-1 dan SHP-2 mendefosforilasi JAK dan STAT. Protein PIAS bertindak sebagai E3 ligase sumoilasi STAT dan menghambat aktivitas transkripsi STAT. STAT juga diinaktivasi oleh defosforilasi di nukleus dan diekspor ke sitoplasma.
Implikasi Klinis
Disregulasi jalur JAK-STAT menyebabkan beberapa penyakit. Mutasi JAK2 V617F ditemukan pada sebagian besar pasien dengan neoplasma mieloproliferatif, menyebabkan aktivasi JAK2 konstitutif. Mutasi gain-of-function STAT3 menyebabkan penyakit autoimun dan alergi, sementara loss-of-function STAT3 menyebabkan sindrom hiper-IgE. Ruxolitinib, inhibitor JAK1/JAK2, mengobati mielofibrosis dan polisitemia vera. Tofacitinib, inhibitor JAK3/JAK1, mengobati artritis reumatoid dan kondisi inflamasi lainnya.
