Os eicosanoides são moléculas de sinalização derivadas do ácido araquidônico, um ácido graxo poli-insaturado de 20 carbonos. Eles atuam localmente em sinalização parácrina e autócrina e estão envolvidos na inflamação, febre, dor, coagulação do sangue, contração da musculatura lisa e regulação imune.
Liberação de Ácido Araquidônico
O ácido araquidônico é esterificado nos fosfolipídios de membrana e deve ser liberado para servir como substrato para a síntese de eicosanoides. A fosfolipase A2 cliva o ácido araquidônico da posição sn-2 dos glicerofosfolipídios de membrana, um processo detalhado em metabolismo de fosfolipídios e esfingolipídios. Esta é a etapa limitante na produção de eicosanoides e é ativada por trauma mecânico, citocinas, fatores de crescimento e outros estímulos inflamatórios. Os glicocorticoides inibem a fosfolipase A2, explicando em parte seus efeitos anti-inflamatórios.
Via da Ciclooxigenase
As enzimas ciclooxigenase convertem o ácido araquidônico em prostaglandina H2, o precursor de todas as prostaglandinas e tromboxanos. Existem duas isoformas da ciclooxigenase. A COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e produz prostaglandinas envolvidas na proteção gástrica, função plaquetária e homeostase renal. A COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e produz prostaglandinas que medeiam inflamação e dor.
A prostaglandina H2 é convertida por sintases específicas em uma variedade de eicosanoides bioativos. A prostaglandina E2 é um importante mediador de inflamação, febre e dor. A prostaglandina I2, também chamada prostaciclina, é um vasodilatador e inibe a agregação plaquetária. O tromboxano A2 é produzido pelas plaquetas e promove agregação plaquetária e vasoconstrição. O equilíbrio entre prostaciclina e tromboxano A2 é crítico para a homeostase vascular.
Via da Lipoxigenase
As lipoxigenases incorporam oxigênio molecular no ácido araquidônico para produzir ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos. A 5-lipoxigenase gera leucotrienos, que são potentes mediadores de inflamação e respostas alérgicas. O leucotrieno B4 é um poderoso quimioatraente para neutrófilos. Os leucotrienos cisteinílicos, LTC4, LTD4 e LTE4, causam broncoconstrição e são importantes na asma. A 12-lipoxigenase e a 15-lipoxigenase produzem outras classes de lipídios bioativos com papéis na resolução da inflamação e função plaquetária.
Via do Citocromo P450
As epoxigenases do citocromo P450 convertem o ácido araquidônico em ácidos epoxieicosatrienoicos, que têm efeitos vasodilatadores e anti-inflamatórios. As hidroxilases do P450 produzem ácidos hidroxieicosatetraenoicos envolvidos no tônus vascular e inflamação.
Lipoxinas e Mediadores Pró-Resolução Especializados
Lipoxinas, resolvinas e protectinas são eicosanoides que promovem ativamente a resolução da inflamação. Eles são sintetizados durante os estágios finais da inflamação a partir do ácido araquidônico e ácidos graxos ômega-3. Esses mediadores pró-resolução especializados inibem o recrutamento de neutrófilos, estimulam a eliminação de células apoptóticas por macrófagos e reduzem a dor. Eles representam uma mudança na compreensão da inflamação de um processo passivo para um ativamente regulado.
Farmacologia dos Eicosanoides
A via dos eicosanoides é um alvo importante para medicamentos farmacêuticos. Os anti-inflamatórios não esteroidais como aspirina, ibuprofeno e naproxeno inibem as ciclooxigenases, reduzindo a síntese de prostaglandinas. A aspirina acetila irreversivelmente tanto COX-1 quanto COX-2, enquanto o ibuprofeno é um inibidor reversível. Inibidores seletivos de COX-2 como celecoxibe foram desenvolvidos para poupar a produção de prostaglandinas gástricas, mas descobriu-se que aumentam o risco cardiovascular. Os corticosteroides inibem a fosfolipase A2 e reduzem a liberação de ácido araquidônico. Antagonistas do receptor de leucotrieno como montelucaste são usados no tratamento da asma.
