Eikosanoid adalah molekul pensinyalan yang berasal dari asam arakidonat, asam lemak tak jenuh ganda 20-karbon. Mereka bekerja secara lokal dalam pensinyalan parakrin dan autokrin dan terlibat dalam peradangan, demam, nyeri, pembekuan darah, kontraksi otot polos, dan regulasi imun.
Pelepasan Asam Arakidonat
Asam arakidonat diesterifikasi dalam fosfolipid membran dan harus dilepaskan untuk berfungsi sebagai substrat untuk sintesis eikosanoid. Fosfolipase A2 membelah asam arakidonat dari posisi sn-2 gliserofosfolipid membran, sebuah proses yang dirinci dalam metabolisme fosfolipid dan sfingolipid. Ini adalah langkah pembatas laju dalam produksi eikosanoid dan diaktifkan oleh trauma mekanis, sitokin, faktor pertumbuhan, dan rangsangan inflamasi lainnya. Glukokortikoid menghambat fosfolipase A2, sebagian menjelaskan efek anti-inflamasinya.
Jalur Siklooksigenase
Enzim siklooksigenase mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2, prekursor untuk semua prostaglandin dan tromboksan. Ada dua isoform siklooksigenase. COX-1 diekspresikan secara konstitutif di sebagian besar jaringan dan menghasilkan prostaglandin yang terlibat dalam perlindungan lambung, fungsi trombosit, dan homeostasis ginjal. COX-2 diinduksi oleh rangsangan inflamasi dan menghasilkan prostaglandin yang memediasi peradangan dan nyeri.
Prostaglandin H2 diubah oleh sintase spesifik menjadi berbagai eikosanoid bioaktif. Prostaglandin E2 adalah mediator utama peradangan, demam, dan nyeri. Prostaglandin I2, juga disebut prostasiklin, adalah vasodilator dan menghambat agregasi trombosit. Tromboksan A2 diproduksi oleh trombosit dan mempromosikan agregasi trombosit dan vasokonstriksi. Keseimbangan antara prostasiklin dan tromboksan A2 sangat penting untuk homeostasis vaskular.
Jalur Lipoksigenase
Lipoksigenase memasukkan oksigen molekuler ke dalam asam arakidonat untuk menghasilkan asam hidroperoksieikosanoid. 5-Lipoksigenase menghasilkan leukotrien, yang merupakan mediator kuat peradangan dan respons alergi. Leukotrien B4 adalah kemoatraktan kuat untuk neutrofil. Leukotrien sisteinil, LTC4, LTD4, dan LTE4, menyebabkan bronkokonstriksi dan penting dalam asma. 12-Lipoksigenase dan 15-lipoksigenase menghasilkan kelas lain lipid bioaktif dengan peran dalam resolusi peradangan dan fungsi trombosit.
Jalur Sitokrom P450
Sitokrom P450 epoksigenase mengubah asam arakidonat menjadi asam epoksieikosanoid, yang memiliki efek vasodilatasi dan anti-inflamasi. P450 hidroksilase menghasilkan asam hidroksieikosanoid yang terlibat dalam tonus vaskular dan peradangan.
Lipoksin dan Mediator Pro-Resolusi Khusus
Lipoksin, resolvin, dan protektin adalah eikosanoid yang secara aktif mempromosikan resolusi peradangan. Mereka disintesis selama tahap akhir peradangan dari asam arakidonat dan asam lemak omega-3. Mediator pro-resolusi khusus ini menghambat rekrutmen neutrofil, merangsang pembersihan makrofag sel apoptosis, dan mengurangi nyeri. Mereka mewakili pergeseran dalam pemahaman peradangan dari proses pasif menjadi proses yang diatur secara aktif.
Farmakologi Eikosanoid
Jalur eikosanoid adalah target utama untuk obat farmasi. Obat anti-inflamasi nonsteroid seperti aspirin, ibuprofen, dan naproksen menghambat siklooksigenase, mengurangi sintesis prostaglandin. Aspirin secara ireversibel mengasetilasi COX-1 dan COX-2, sementara ibuprofen adalah inhibitor reversibel. Inhibitor COX-2 selektif seperti selekoksib dikembangkan untuk melindungi produksi prostaglandin lambung tetapi ditemukan meningkatkan risiko kardiovaskular. Kortikosteroid menghambat fosfolipase A2 dan mengurangi pelepasan asam arakidonat. Antagonis reseptor leukotrien seperti montelukast digunakan dalam manajemen asma.
